地西他濱

發(fā)布時間：2013/5/13 8:53:00　瀏覽次數(shù)：1355　類別：其它

詳情介紹

地西他濱技術轉讓

一、藥物基本情況
1.1申報類型及進度：待報臨床，3+6。
1.2通用名：地西他濱
商品名：Dacogen
1.3英文名稱：Decitabine
1.4化學名稱：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-順-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(氫)-1。
(CAS)：2353-33-5
1.5規(guī)格：地西他濱注射液單次劑量20 mL，其中包括50 mg地西他濱，68 mg磷酸二氫鉀，11.6 mg氫氧化鈉。
1.6標準來源：
1.7用法用量：**治療周期的推薦劑量為靜脈注射地西他濱15 mg/m2 3小時，間隔8小時重復一次，連續(xù)三天。患者須提前服用止吐劑。此療程每六周重復一次�；颊�*少應經過四個療程，直到病情得到控制與好轉。**和第二治療周期中，骨髓抑制和中性粒細胞減少癥較常見。較嚴重的中性粒細胞減少癥發(fā)生率為87%，血小板減少癥為85%，熱性的中性粒細胞減少癥為23%，白細胞減少為22%。骨髓抑制是減少劑量或中斷治療的主要原因。在整個治療的過程中須密切關注血小板數(shù)量，隨時調整劑量或暫停治療。
1.8適應癥：骨髓異常綜合征(MDS), 包括**符合法－美－英分類各型且國際預后評分系統(tǒng)為中－1、中－2和高風險組的已經治療、未經治療、復發(fā)性和繼發(fā)性脊髓發(fā)育不良綜合癥的患者。
1.9劑型：凍干
1.10規(guī)格：50mg
二、項目特點
分子式為C8H12N4O4，分子量為228.21。
地西他濱微溶于乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）、甲醇，略溶于水，溶于二甲基亞砜（DMSO）。
地西他濱(decitabine)：5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸，一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生。
地西他濱是一種去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉移酶抑制劑的治療機制。2004年3月，SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的一期臨床試驗。MGI制藥和SuperGen公司宣布地西他濱是一類低甲基化試劑。2006年，美國FDA批準了地西他濱(decitabine)注射液的上市申請，商品名為Dacogen，獲批用于治療骨髓異常綜合征(MDS)。MGI制藥與SuperGen公司達成協(xié)議，擁有該產品在全世界的獨占開發(fā)、生產和經銷權。兩公司目前正計劃將該藥運用到更多的血液腫瘤疾病中，包括**法、美、英型(FAB型)的已接受治療和未接受治療的，新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系統(tǒng)分為高危險、中度2級危險、中度1級危險的MDS患者。
藥理學研究
因為去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。地西他濱被磷酸化后，發(fā)揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細胞對地西他濱不敏感。
楊力等以MDS-RAEB細胞株SKM-1為研究對象，了解地西他濱促進SKM-1株分化和誘導凋亡作用以及可能機制。
研究表明，3.2 mmol/L地西他濱可使異常甲基化的Pl5INK4B恢復正常的去甲基化，表達增強，從而抑制SKM-l細胞增殖，促進分化，可能是其治療MDS的主要機制。
Bahar等*近報道，應用地西他濱可重新激活腫瘤細胞中DNA損傷誘導生長抑制基因(GADD45beta)的表達。Alleman等報道，地西他濱可使移植腎腫瘤細胞老鼠身上的腫瘤明顯變小。Miotto等則報道，地西他濱可使CDH4腫瘤抑制基因在腸癌和胃癌細胞中重新表達。KAWAKAMI等研究則表明，地西他濱可使膀胱癌DNA修復基因（hMSH3)恢復表達，從而影響膀胱癌的生長。
Romaih.KI等在免疫缺陷大鼠的腎下被膜進行U2OS異種嫁接，進而研究地西他濱在體內對腫瘤生長和分化的影響。通過免疫組織化學方法，采用5-甲基胞苷抗體能檢測到異種嫁接大鼠細胞核的甲基化水平降低了。地西他濱能**地減小腫瘤異種嫁接的尺寸（P <0.05）。
臨床藥理和藥物代謝動力學
SuperGen公司對17O例確診的成年MDS患者進行了標記開放性多中心隨機對照臨床研究。試驗組89例患者隨機接受地西他濱治療加支持性醫(yī)護治療，對照組81例患者隨機僅接受支持醫(yī)療。試驗組患者每8小時接受本品治療，劑量為15 mg/m2靜脈滴注3小時，連續(xù)用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預防性使用抗菌藥物及生長因子。治療288天后，本品治療組平均總***為17%，支持療法組為0(P <0.001)。本品組完全應答率為9%，部分應答率為8%。病理學確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個療程，總***為21%。此外，本品組13%的患者血液學得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15 mg/m2，每療程總劑量在120～150 mg/m2之間。結果在121例中，49%對治療有良好反應，其中20%完全好轉，10%部分好轉，19%血液學指標有改善。
Issa等采用地西他濱15 mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），***為65%。而Kantarjian等認為地西他濱*佳劑量為20 mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復治療，療效更好。由于MDS的表現(xiàn)異質性，對IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了*大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。
目前，暫時無注射地西他濱15 mg/m2的藥物代謝動力學有效數(shù)據(jù)。實體瘤患者注射地西他濱20～30 mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學數(shù)據(jù)呈二相性分布特征。總體清除率為（124±19 ）L/m2/時,終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時。地西他濱的血漿蛋白結合率可忽略不計(<1%)。人體中的地西他濱準確代謝和消除途徑機理尚未研究明確。在肝、粒細胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。
常見副反應：中性白細胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細胞減少(癥)。
地西他濱慎用于下列情況的患者：腎病、肝機能障礙、血清肌酸肝>20 mg/dl、轉氨酶高于正常人兩倍、血清膽紅素>1.5mg/dl。孕婦及哺乳期婦女禁用。
三、國內外研發(fā)狀況
制劑已由西安楊森進口，國內售價約19240元/只。
四、知識產權狀況

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：臧小姐
聯(lián)系地址：濟南市華陽路
電　　話： 0571-85885083

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