恩替卡韋

發(fā)布時(shí)間：2013/5/13 9:03:00　瀏覽次數(shù)：1382　類(lèi)別：其它

詳情介紹

恩替卡韋及片、膠囊、分散片項(xiàng)目簡(jiǎn)介

一、藥物基本情況
1.1申報(bào)類(lèi)型及進(jìn)度：
1.2通用名：恩替卡韋
1.3英文名稱(chēng)：Entecavir
1.4成份：恩替卡韋
1.5規(guī)格：0.5毫克，1毫克。
1.6標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)
1.7用法用量：
　　患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
　　推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。
　　本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。
　　腎功能不全
　　在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見(jiàn)表7。
　　表7：腎功能不全患者恩替卡韋推薦劑量
　　肌酐清除率（mL/min）通常劑量（0.5mg）拉米夫定治療失效（1.0mg）
　　≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg
　　30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg
　　10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
　　血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
　　*血液透析后用藥
　　肝功能不全
　　肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。
　　治療的時(shí)間
關(guān)于本品的*佳治療時(shí)間，以及長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。
1.8適應(yīng)癥：本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
1.9劑型：片、膠囊、分散片
二、項(xiàng)目特點(diǎn)
藥理毒理
藥理作用微生物學(xué)
作用機(jī)制
本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的**三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。
抗病毒活性：
在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。
恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類(lèi)藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋, 去羥肌苷, 拉米夫定, 斯他夫定, 替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無(wú)拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無(wú)拮抗作用。
抗HIV病毒活性：
**分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的Ⅰ型人類(lèi)免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10mM;當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。
耐藥性
細(xì)胞培養(yǎng)
位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株 (LVDr)對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A,C,F,G,I,L,M或S；rtS202 C,G或I；和/或 rtM 250I,L 或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性?xún)H有適度影響，在超過(guò)1000例沒(méi)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過(guò)改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。
臨床研究
臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBV DNA PCR檢測(cè)值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。
核苷類(lèi)藥物初治患者：核苷類(lèi)藥物初治患者研究中恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者比例<1%(見(jiàn)表5)。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)(rtM204V和 rtL180M)的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。
拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈(較*低點(diǎn)上升≥ 1 log10)。整個(gè)研究144周拉米夫定失效患者研究中發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
交叉耐藥
在核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異(rtM204I/V±rtL180M)的乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實(shí)恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來(lái)的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。
遺傳毒性
在人類(lèi)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：臧小姐
聯(lián)系地址：濟(jì)南市華陽(yáng)路
電　　話： 0571-85885083

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