硫酸氫氯吡格雷

發(fā)布時間：2013/5/13 9:37:00　瀏覽次數(shù)：1146　類別：其它

詳情介紹

硫酸氫氯吡格雷項目簡介
一、藥物基本情況
1.1申報類型及進度：已完成產(chǎn)品小試，屬化藥申請6類
1.2通用名：硫酸氫氯吡格雷
1.3英文名稱：Clopidogrel Hydrogen Shlfate
1.4成份：硫酸氫氯吡格雷
1.5規(guī)格：75mg/片
1.6適應(yīng)癥：波立維適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者。該藥可減少動脈粥樣硬化性事件的發(fā)生（如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡。
1.7用法用量：波立維的推薦劑量為每天 75mg，與或不與食物同服，對于老年患者不需調(diào)整劑量。
1.8劑型：片
二、項目特點
藥效學(xué)特性氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為： BO1AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白 GPlllb/llla復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP 引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)。
從**天起，每天重復(fù)給氯吡格雷75mg，抑制 ADP誘導(dǎo)血小板聚集，抑制作用在3-7天達到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40%-60%,在治療中止后一般約在5天內(nèi)血小板聚集和出血時間逐漸回到基線。氯吡格雷的臨床療效來自于CAPRIE臨床試驗。該試驗的入組病人有19，185個，為多個中心，多國家，隨機雙盲比較氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行臨床研究。隨機入選的病人為： 1）有近期心肌梗死史（35天內(nèi)） 2）近期缺血性中風(fēng)史（7天-6個月內(nèi)），至少近一周內(nèi)仍有繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 3）確診外周動脈疾�。≒AD）病人接受隨機治療1-3年，在心肌梗死組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。與阿匹林相比，氯吡格雷可**降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中風(fēng)和其它血管疾病死亡）的發(fā)生率。其中，939件發(fā)生在氯吡格雷治療組，1020件發(fā)生在阿司匹林治療組（相對危險降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045）, 相當于每1000名病人接受2年治療，10[CI:0-20]名病人就可避免出現(xiàn)一次缺血性事件。氯吡格雷治療組和阿司匹林治療組的總體死亡率分別為5.8%和 6.0%，沒有**性差異。根據(jù)心肌梗死，缺血性中風(fēng)和其它血管疾病死亡進行分組分析，由于PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入組的病人和由于嚴重缺血性中風(fēng)（與阿司匹林治療組相比沒有**性差異）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入組的病人受益*大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入選的病人，氯吡格雷治療組的***略低于阿司匹林治療組，但在統(tǒng)計學(xué)上無差異（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根據(jù)年齡分組分析，氯吡格雷對75歲以下病人的治療作用好于 75歲以上病人。
由于CAPRIE臨床試驗并沒刻意設(shè)計來評價氯吡格雷對某組病人更有效，所以這種差異是否真實或是偶然還是不清楚。臨床前**性研究大鼠和狒狒臨床前*常見的反應(yīng)為肝臟發(fā)生變化。所服劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷后使用劑量的25倍，這些肝臟變化是由于藥品對肝臟代謝酶影響的結(jié)果。大鼠和狒狒服用高劑量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃潰瘍和/或眩暈）以每天大至77mg/kg劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。經(jīng)過一系列體內(nèi)的體外試驗證實氯吡格雷無致突變效果。氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼兒的發(fā)育。藥代動力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50%的藥物被吸收。
氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，其對血小板聚集也無影響，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85%。多次口服氯吡格雷 75mg以后，血藥濃度約在1小時后達峰（30mg/l）。氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。在氯吡格雷50-150mg范圍內(nèi)，主要代謝物藥代動力學(xué)為線性增長（血漿濃度與劑量成正比）。
在很廣的濃度范圍內(nèi)，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為98%和94%）。人體口服14C標記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約 50%由尿液排出，約46%由糞便排出，一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時。每天重復(fù)服用波立維75mg后，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和健康志愿者。盡管 ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%，但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，**病人的臨床耐受性良好。健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或 B）病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)硬化病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動力學(xué)進行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，進行10天，藥物**，受試者對藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。但肝硬化組和健康志愿者組間血中主要代謝物濃度，結(jié) ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用和出血時間均相當。隨機、多中心雙盲法研究氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性疾病的療效。19185名患有動脈粥樣硬化的患者，服用氯吡格雷75 mg/日或阿司匹林325 mg/ 日，平均隨訪1.91年”結(jié)果顯示氯吡格雷的患者發(fā)生缺血的危險性是5.32%/年，阿司匹林組是5.83%/ 年，說明使用氯吡格雷后相對危險性減少了8.7%。氯吡格雷每年可預(yù)防1000名患者中的24例，而阿司匹林僅能預(yù)防19例，前者比后者提高預(yù)防率26%。
三、國內(nèi)外研發(fā)狀況
國內(nèi)已有兩家片劑上市銷售。進口一家，為法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb Snc公司，商品名為：波立維。
四、知識產(chǎn)權(quán)狀況本品不涉及侵犯他人專利的情況。
五、推薦依據(jù)及理由
氯吡格雷(

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