鹽酸度洛西汀

發(fā)布時(shí)間：2013/5/13 9:02:00　瀏覽次數(shù)：1148　類(lèi)別：其它

詳情介紹

鹽酸度洛西汀腸溶膠囊、片項(xiàng)目簡(jiǎn)介

一、藥物基本情況
1.1申報(bào)類(lèi)型及進(jìn)度：6+6，原料為大生產(chǎn)工藝。
1.2通用名：鹽酸度洛西汀
1.3英文名稱(chēng)：Duloxetine Hydrochloride
1.4成份：N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺鹽酸鹽
1.5規(guī)格：（1）30mg；（2）60mg（以度洛西汀計(jì)）。
1.6標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源：
1.7用法用量：起始治療：推薦本品的起始劑量為40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次），不考慮進(jìn)食情況�，F(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)未證實(shí)劑量超過(guò)60mg/日將增加療效。
維持／繼續(xù)／長(zhǎng)期治療：一般認(rèn)為抑郁癥的急性發(fā)作需要數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物治療，但尚沒(méi)有充足的試驗(yàn)資料來(lái)確定患者應(yīng)該連續(xù)服用度洛西汀治療達(dá)多長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)此類(lèi)患者，應(yīng)對(duì)其接受維持治療的必要性以及相應(yīng)所需的劑量作定期評(píng)估。
1.8適應(yīng)癥：度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑（SNRIs）。用于治療**抑郁。
1.9劑型：膠囊
二、項(xiàng)目特點(diǎn)
世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的*新調(diào)查結(jié)果顯示：全世界抑郁癥發(fā)病率約為3.1%，當(dāng)前全球的抑郁癥患者有3.4億左右，目前抑郁癥在世界上常見(jiàn)疾病中排第四位，在今后20年抑郁癥將會(huì)上升為全球第二大常見(jiàn)疾病。目前國(guó)際上對(duì)抑郁癥的治療是使用抗抑郁劑和心理干預(yù)綜合治療。隨著人們對(duì)抑郁癥危害的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以及生活質(zhì)量的提高，診治率會(huì)逐漸接近發(fā)達(dá)國(guó)家，抗抑郁藥物必將有著潛在的市場(chǎng)需求。
1. 主要藥效學(xué)研究介紹
動(dòng)物試驗(yàn)表明，度洛西汀能抑制大鼠大腦皮層突觸體對(duì)5-HT和NE的攝取，其Ki值分別為（4.6±1.1）和（15.6±2.9）nmol/L。同時(shí)本品能有效的抑制3H-帕羅西汀和3H-托募西汀與大鼠腦皮層上5-HT和NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合，Ki值分別為（0.53±0.10）和（2.1±1.1）nmol/L。
在一項(xiàng)長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)中，通過(guò)給大鼠植入的微量滲透泵，每日注入劑量為20mg/kg度洛西汀，并測(cè)定長(zhǎng)期用藥對(duì)動(dòng)物腦內(nèi)5-HT和NE的再攝取被明顯抑制。
度洛西汀對(duì)正常和肥胖的Zucker大鼠具有可使其減少攝食量和減輕體重的作用。給正常鼠每日使用本品后42小時(shí)，大鼠的攝食量即有所減少，連續(xù)給藥（15mg/kg，ip）11天，大鼠體重明顯下降。給肥胖的Zucher大鼠長(zhǎng)期使用度洛西�。�10mg/kg，ip），可使其攝食量減少、體重下降、耗氧量增加。用藥7天后，附睪的脂肪會(huì)減少，在用藥6～21天時(shí)，度洛西汀能改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物口服葡萄糖后的血糖清除率，這種改善可能與藥物使胰島素敏感性提高有關(guān)。
2. 一般藥理學(xué)研究
抑郁癥目前國(guó)際上對(duì)抑郁癥的治療是使用抗抑郁劑和心理干預(yù)綜合治療。抗抑郁藥從*初上市至今已有50余年，經(jīng)過(guò)了許多改進(jìn)，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間腦，特別是下丘腦，其次是邊緣系統(tǒng)，藥理作用復(fù)雜。其作用機(jī)制總體來(lái)說(shuō)主要是減少突觸部位NA、5-HT遞質(zhì)的降解氧化，延長(zhǎng)神經(jīng)遞質(zhì)的作用時(shí)間，減少突觸前膜再攝取，使突觸間隙中遞質(zhì)作用時(shí)間延長(zhǎng)，相對(duì)提高NA、5-HT神經(jīng)元的興奮性，抑制負(fù)反饋、增強(qiáng)正反饋機(jī)制，增加神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量，抑制膽堿能神經(jīng)活性，相對(duì)提高NA、5-HT神經(jīng)元的興奮度。
鹽酸度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（SNRI）。度洛西汀通過(guò)神經(jīng)元的5-羥色胺和去甲腎上腺素發(fā)揮作用，抑制多巴胺的攝取。度洛西汀不抑制單胺氧化酶（MAO），經(jīng)過(guò)代謝后，主要代謝產(chǎn)物無(wú)藥理作用。
3. 藥代動(dòng)力學(xué)研究
度洛西汀的消除半衰期為12h（8～17h），治療3天可達(dá)到血漿內(nèi)藥物濃度的動(dòng)態(tài)平衡，通過(guò)肝中的P450同功酶和CYP2D6和CYP1A2對(duì)度洛西汀進(jìn)行消除。
吸收和分布：鹽酸度洛西汀口服容易吸收，服用2h后開(kāi)始吸收，6h后血漿達(dá)到*大濃度。達(dá)到藥物*大濃度為6～10h。與食物同用時(shí)， AUC下降范圍為10%左右。晚上吸收藥物的濃度與早晨相比，吸收延遲3h，濃度降低1/3。
分布的面積可達(dá)1640 L。人體內(nèi)度洛西汀與血漿中蛋白結(jié)合較高（>90%），主要是血清白蛋白和α1-酸性蛋白。度洛西汀與其他高度結(jié)合蛋白的藥物有相互作用。腎臟和肝臟對(duì)度洛西汀的血漿結(jié)合蛋白能力無(wú)影響。
度洛西汀的主要生物轉(zhuǎn)化為氧化萘基。CYP2D6和CYP1A2促進(jìn)體內(nèi)的萘基氧化。在血漿代謝中包括4-羥基、葡萄糖醛酸、5-羥基、6-甲氧基的度洛西汀化合物。代謝物在尿中居多，肝中也有少量。尿中有微量（<1%）度洛西汀原形藥物，70%的度洛西汀由尿代謝，20%由糞便代謝。
給健康志愿者單劑量使用14C-度洛西�。�20mg）后，測(cè)得其放射活性峰值（Cmax）為13ng/ml，Tmax為6h，T1/2為14h。原藥與血漿蛋白的結(jié)合量超過(guò)95%。在受試者的尿液和糞便中均能測(cè)到放射活性，其尿液中的放射活性占77%，而糞便中為15%。在受試者的唾液和呼出氣體中未測(cè)得放射性。單劑量口服40mg度洛西汀，老年人的平均終末清除常數(shù)較低，為0.072/h，半衰期延長(zhǎng)，而中青年組的終末清除常數(shù)值為0.049/h。
3.毒性研究
急性毒性：口服度洛西汀，雄性大鼠的中度致死劑量為491mg/kg，雌性大鼠的中度致死劑量為279mg/kg，出現(xiàn)震顫和痙攣。給狗100mg/kg度洛西汀，沒(méi)有出現(xiàn)死亡，出現(xiàn)活動(dòng)力降低、瞳孔反應(yīng)遲鈍、間歇性震顫、肢體僵化。皮膚給兔子1000mg/kg鹽酸度洛西汀，沒(méi)有死亡或毒性作用發(fā)生，皮膚接觸有輕微的刺激性。眼睛接觸有輕微的腐蝕性。
長(zhǎng)期毒性：狗服用度洛西汀1年，劑量為3，10，30mg/kg，出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)散和輕度的瞳孔反應(yīng)遲緩。在中度劑量和高劑量動(dòng)物中出現(xiàn)肝生化酶反應(yīng)輕微增高。大鼠固定飲食6個(gè)月，給藥47mg/kg/d，肝臟的反應(yīng)（肝組織變化和生化酶反應(yīng)）達(dá)到0.08%。給予固定飲食的大、小鼠度洛西汀2年。大鼠沒(méi)有引起任何腫瘤的形成和降低性潛伏期瘤的測(cè)定。
生殖毒性：通過(guò)體內(nèi)外基因毒性實(shí)驗(yàn)表明，度洛西汀沒(méi)有誘變作用。測(cè)試小鼠骨髓細(xì)胞，度洛西汀沒(méi)有誘導(dǎo)機(jī)體突變的物質(zhì)，通過(guò)檢查致癌試驗(yàn)，通過(guò)染色體失常試驗(yàn)，也沒(méi)有誘裂變的作用。另外，通過(guò)哺乳小鼠淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行的的快速致癌性試驗(yàn)，度洛西汀沒(méi)有基因毒性，對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行UDS試驗(yàn)，不會(huì)改變骨髓細(xì)胞的姐妹染色體。在雄性和雌性大鼠交配期間，給予度洛西汀45mg/kg/d，沒(méi)有改變小鼠的出生率。
雄性大鼠給予度洛西汀45mg/kg/d，對(duì)生殖能力沒(méi)有影響。給予雌性大鼠45mg/kg/d，其生殖毒性顯示母鼠的飲食消耗量和體重有所下降，求偶期破壞，出生率和成活率下降，影響后代的生長(zhǎng)。給母鼠10mg/kg/d，對(duì)母鼠的生殖毒性、生長(zhǎng)毒性、繁殖能力等均沒(méi)有影響。度洛西汀可通過(guò)乳汁排泄其代謝物。在受孕大鼠妊娠期和哺乳期給予度洛西汀30mg/kg/d，出生后1d的動(dòng)物與給予10mg/kg/d出生后的動(dòng)物相比，30mg/kg/d組的動(dòng)物體重有降低。給予雌性大鼠基礎(chǔ)劑量（27mg/kg/d）和雄性大鼠36mg/kg/d，沒(méi)有增加腫瘤的

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