“鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊注射液”技術(shù)轉(zhuǎn)讓 P

發(fā)布時(shí)間：2015/6/15 9:15:00　瀏覽次數(shù)：1112　類別：其它

詳情介紹

“鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊注射液”技術(shù)轉(zhuǎn)讓
Palonosetron Hydrochloride
【注冊(cè)分類】化藥6+6類
【劑型規(guī)格】原料；注射液（5ml:0.25mg）
【適應(yīng) 癥】用于預(yù)防和治療中高度腫瘤化療引起的急性和遲發(fā)性的惡心、嘔吐
【簡(jiǎn) 介】

鹽酸帕洛諾司瓊（Palonosetron Hydrochloride）是一種新的5-HT3受體拮抗劑，用于預(yù)防和治療中高度腫瘤化療引起的急性和遲發(fā)性的惡心、嘔吐，*先由瑞士的Helsinn Healthcare SA公司開發(fā)，現(xiàn)上市注射液一種劑型，規(guī)格為0.25mg/5ml（按堿基計(jì)），并由美國(guó)MGI生物制藥公司獲美國(guó)和加拿大地區(qū)的銷售權(quán)，2003年7月經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市（國(guó)外商品名為Aloxi），是第4個(gè)獲準(zhǔn)在美國(guó)上市的5羥色胺3受體抑制劑，藥典均未收載。在歐洲和美國(guó)申請(qǐng)專利，其注射液未申請(qǐng)專利。是**個(gè)適用于預(yù)防中度致吐性癌化療(CT)引起的遲發(fā)性惡性嘔吐（CINV）的5-HT3受體拮抗劑。
鹽酸帕洛諾司瓊是繼昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊等之后開發(fā)的新的5-HT3受體拮抗劑，可有效控制化療藥物引起的嘔吐。此類藥物的作用機(jī)制相同：某些物質(zhì)包括一些化療藥可激發(fā)內(nèi)臟粘膜的類嗜鉻細(xì)胞釋放出5-HT3，從而誘發(fā)伴惡心的嘔吐反射。本藥能選擇性抑制嘔吐反射中外周神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前5-HT3受體的興奮，并可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體傳遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)有直接影響，這種雙重作用阻斷了嘔吐反射過程中神經(jīng)介質(zhì)的化學(xué)傳遞，從而對(duì)化療引起的嘔吐有治療作用。
人體藥代研究資料顯示鹽酸帕洛諾司瓊相對(duì)已上市司瓊類藥物而言，具有較長(zhǎng)半衰期（約40h，其他多在10小時(shí)以內(nèi)），此點(diǎn)可能是其對(duì)延遲性嘔吐有效的原因。通過多種途徑代謝，由腎臟排泄。其中約50％代謝形成2種主要代謝物：帕諾司瓊的N－氧化物和帕諾司瓊的6-S-羥基化產(chǎn)物。這些代謝物拮抗5-HT3受體的活性均不足1％。參與代謝的酶主要為CYP2D6，CYP3A和CYP1A2也參與了代謝。但CYP2D6弱代謝和快代謝的受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)似乎無明顯差別。另外，種族、年齡、肝腎損害等對(duì)藥代參數(shù)的影響不大。無明顯的藥物相互作用。臨床研究中顯示鹽酸帕洛諾司瓊可**地與皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、抗膽堿藥合用。
有效性方面，來自3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和1個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸帕洛諾司瓊單劑量（0.25mg）靜脈注射可有效預(yù)防中度和高度致吐性癌癥化療初期和重復(fù)療程相關(guān)的急性惡心和嘔吐（完全應(yīng)答63-81％）、延遲性惡心和嘔吐（完全應(yīng)答54-74％）以及120小時(shí)（5天）的惡心和嘔吐（完全應(yīng)答46-69％）。對(duì)急性嘔吐的療效與現(xiàn)有司瓊類相當(dāng)或略強(qiáng)。對(duì)延遲性嘔吐則明顯優(yōu)于現(xiàn)有的5-HT3受體拮抗劑。由于鹽酸帕洛諾司瓊對(duì)5-HT3受體的親和力較昂丹司瓊強(qiáng)約100倍，所以在小劑量（0.25mg）即可達(dá)到后者大劑量（32mg）的效果。
**性方面，鹽酸帕洛諾司瓊臨床前研究中觀察顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)和注射點(diǎn)為藥物毒性的靶器官，**范圍較大。臨床應(yīng)用耐受性良好，主要不良反應(yīng)為頭痛（9％）和便秘（5％），其他為腹瀉、眩暈、疲勞、腹痛和失眠等。其副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度與同類藥物昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊和鹽酸托烷司瓊等相當(dāng)，為該類藥物常見的不良反應(yīng)。
基于現(xiàn)有的臨床應(yīng)用資料，可知鹽酸帕洛司瓊小劑量應(yīng)用與已上市同類止吐藥療效相當(dāng)或略強(qiáng)，對(duì)延遲性嘔吐療效較好，不良反應(yīng)相當(dāng)。而且可克服了昂丹司瓊、格拉司瓊等需在不同階段給藥的缺點(diǎn),可以改善患者的順從性。
【原料工藝】
工藝路線：采用(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘甲酸為起始原料，經(jīng)�；笈c1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基胺生成萘甲酰胺，萘甲酰胺經(jīng)過硼烷試劑還原生成胺，分子內(nèi)環(huán)合生成目標(biāo)化合物。工藝規(guī)模每批次100g。
【制劑工藝】
參照國(guó)外上市處方，每一支產(chǎn)品含有0.25mg主藥（按堿基計(jì)），甘露醇，EDTA，檸檬酸緩沖液。本品主藥水溶性較好，因此用水為溶劑，甘露醇為等滲調(diào)節(jié)劑，EDTA（或EDTA－CaNa）作為絡(luò)合劑，檸檬酸緩沖液為pH調(diào)節(jié)劑。
【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】
本公司已經(jīng)完成鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊注射液的工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究，可以對(duì)外進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，提供申報(bào)資料，并進(jìn)行工藝轉(zhuǎn)讓交接。

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