甲磺酸達比加群酯

發(fā)布時間：2014/2/24 16:21:00　瀏覽次數(shù)：1003　類別：其它

詳情介紹

臨床優(yōu)勢
（一）BISTRO Ⅰ
目的：**個針對達比加群酯**性的臨床試驗，該研究2000年10月~2001年9 月在瑞典和挪威納入314 例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，多中心、開放、設(shè)計劑量梯度(12.5、25、50、100 、150 、200 、300mg ，2 次/d ，或 150 、300mg ，1 次/d)研究，旨在確定治療窗。
結(jié)果：未見大出血事件，但*高劑量組(300mg，2次/d)在接受治療初始幾日內(nèi)20例受試者2例出現(xiàn)多部位出血，小出血事件的發(fā)生具有明顯的劑量相關(guān)性，提示達比加群酯較大劑量口服仍**，治療劑量窗為12.5～300mg，2次/d。
（二）BISTROⅡ
目的：多中心、隨機、雙盲、對照研究達比加群酯的量效關(guān)系，并比較不同劑量達加群酯及依諾肝素預(yù)防髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的**性和有效性的差異。
結(jié)果：深靜脈血栓的發(fā)生率隨達比加群酯劑量增加而降低，與劑量呈**的劑量依賴性，同樣劑量下，分次給藥和單次給藥無**影響。除低劑量組(100mg/d)外，達比加群酯各組深靜脈血栓發(fā)生率**低于依諾肝素，**性好，除低劑量組大出血發(fā)生率**低于依諾肝素組外，其他各組大出血發(fā)生率均與依諾肝素組接近。表明達比加群酯在一定劑量范圍內(nèi)術(shù)后早期應(yīng)用有效而**，合理劑量為100～300mg/d。
（三）RE‐MODEL、RE‐MOBILIZE、RENOVATE、RE‐NOVATEⅡ
目的：該四項研究均是針對全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者發(fā)生深靜脈血栓一級預(yù)防的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、對照研究，共納入病例數(shù)超過10000例。
結(jié)果：在預(yù)防全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓方面，達比加群酯至少與依諾肝素療效相似，但不優(yōu)于較高劑量的依諾肝素，較大劑量的達比加群酯與依諾肝素療效同等，**性類似。
（四）RE‐LY
目的：RE‐LY研究是迄今為止規(guī)模*大的針對心房顫動患者腦卒中預(yù)防的Ⅲ期隨機、平行、開放、對照臨床研究，旨在比較達比加群酯與華法林在心房顫動患者腦卒中及血栓栓塞預(yù)防方面的有效性和**性。在44個國家共951個研究中心納入的18113名非瓣膜性心房顫動患者中進行，研究主要終點為腦卒中(包括出血性腦卒中)和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率；次要終點為腦卒中(包括出血性腦卒中)，體循環(huán)栓塞，總死亡的發(fā)生率。
結(jié)果：與華法林相比，達比加群酯150mg，2次/d能**降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，大出血事件的發(fā)生率則與華法林相當，達比加群酯110mg在降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率方面與華法林相當，且比華法林更能**降低大出血事件的發(fā)生率。
三、市場分析
（一）疾病流行病學(xué)
房顫是卒中發(fā)生的主要原因，房顫導(dǎo)致的卒中死亡率更高，房顫還與全身性栓塞的風(fēng)險增加有關(guān)，后者可能導(dǎo)致對肢體和臟器的嚴重損傷。
普通人群的發(fā)生率0.77%(30-85歲) ＞80歲：發(fā)生率為7.5%，致死致殘主要原因：血栓栓塞性并發(fā)癥-腦卒中，非瓣膜性房顫患者缺血性卒中每年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2-7倍。中國的房顫患者達8百萬，下表為中國及其它國家房顫的發(fā)生率：

達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有可以口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點。體外、體內(nèi)試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥動學(xué)特性，臨床應(yīng)用前景樂觀，其成功上市是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項重大突破。這是繼華法林之后50年來上市的**新類別口服抗凝血藥物。本品的上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項重大進展，具有里程碑意義。
（二）藥物市場份額
2008年全球抗血栓藥物市場銷售額為180 億美元，同比增長16% ，而2009年增長率僅為7.95%，達195 億美元，同時，抗凝血藥物的全球市場容量將從2008年的約60億美元增長到2014年的超過90億美元。2011 年全球抗凝藥物銷售額達到 81.04 美元，2011 年增長率為11% 。在全球抗凝藥物中，2011年銷售額*高的為賽諾菲的依諾肝素，諾華的依諾肝素以120%的增長率排在第二位；第三位為達比加群酯，2011年增長率高達964%，說明該品種后勁十足，處于快速增長期；第4 位為比伐盧定，第5 位為磺達肝癸鈉，受到來自于依諾肝素其他廠家的沖擊和其他 Xa 因子抑制劑的沖擊，賽諾菲的依諾肝素和磺達肝癸鈉均出現(xiàn)了不同程度的負增長。在前5品種中，占市場份額*大的為賽諾菲的依諾肝素，而諾華的依諾肝素2011年市場份額上升為13% ，占據(jù)第二位；而達比加群酯由2010年的第5 位升至2011年的第3 位。
（一）難點及進度
 合成工藝成熟，可實現(xiàn)大生產(chǎn)工藝交接
本項目合成工藝是難點，我司已完成原料藥中試工作，原料藥合成可達5Kg級，按照110mg/片的規(guī)格，規(guī)�？蛇_4萬-5萬片。
（二）公司的優(yōu)勢
 可提供起始原料生產(chǎn)工藝，使生產(chǎn)成本降低
本品工藝*初是7步反應(yīng)而得，我公司從中間體氰化物開始合成，用3步反應(yīng)得到甲磺酸達比加群酯，我公司還掌握前4步合成工藝，如需自行合成起始原料，我公司還可另外交接前4步合成工藝（費用另議）我公司合成的原料藥與原研一致，采用I晶型

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