1. 項目名稱甲磺酸卡莫司他原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)

發(fā)布時間：2018/3/29 8:48:00　瀏覽次數(shù)：1294　類別：其它

詳情介紹

1. 項目名稱
甲磺酸卡莫司他原料+甲磺酸卡莫司他片
英文名：Camostat Mesilate
化學(xué)名： N,N-二甲基氨基甲酰甲基4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯

2. 注冊類別
化藥3+3
3. 適應(yīng)癥
本品適用于 (1)慢性胰炎的急性癥狀的緩解；(2)術(shù)后逆流性食管炎
4.規(guī)格
劑型：片，規(guī)格：100mg。
5.藥理作用
1.主要藥效學(xué)研究 (1)胰腺炎胰腺炎是由胰腺的蛋白酶引起的，同時加重胰腺自身消化的疾病。該蛋白酶由胰腺的酶原產(chǎn)生并排泄，少量胰蛋白酶經(jīng)活化后，水解胰腺的組織蛋白而引起胰腺炎，許多嚴(yán)重的胰腺炎病例可導(dǎo)致多個器官壞死。選擇性抑制胰蛋白酶的合成抑制劑對胰腺炎的治療起重要作用。甲磺酸卡莫他特是臨床上用于治療慢性胰腺炎的口服有效的抑制劑。 (2)胃切除后的返流性食管炎胰蛋白酶抑制劑能治療胃切除后十二指腸分泌液返流所引起的返流性食管炎，這種疾病是直接由十二指腸返流分泌液中所含的�；悄懰岷鸵鹊鞍酌傅膮f(xié)同作用所引起的。在大鼠和狗的研究模型中，口服甲磺酸卡莫他特能有效地預(yù)防和治療胃切除后的返流性食管炎。 (3)腎炎許多病例的腎小球內(nèi)腎炎是由于免疫系統(tǒng)紊亂和密切參與的凝血．血纖蛋白溶解、激肽和補體系統(tǒng)等生理過程的惡化而引起的，已試用介導(dǎo)上述損傷的抑制劑和血小板聚集作用進行臨床治療。甲磺酸卡莫他特能降低糖尿病性腎炎或腎炎綜合征病人的尿蛋白。 (4)炎性腸道疾病潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn病是炎性腸道疾病的典型病例，也是一種自身免疫性疾病，主要發(fā)生在年輕的成年病人的腸道中。甲磺酸卡莫他特對****硫酸酯誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型試驗有效，臨床上對潰瘍性結(jié)腸炎有治療作用。
2.藥代動力學(xué) 本品口服吸收迅速,給藥40min后,其活性代謝物4- （4-胍基苯甲酰氧基）苯乙酸即達到血藥濃度的峰值（84ng/ml）。血中半衰期為73min,給藥后5～6h 內(nèi)從尿中的排泄量為20%,尿中大部他的代謝物為4- 胍基苯甲酸,其少量為4-苯乙酰。 3.急性毒性小鼠口服半數(shù)致死量：雄性4500/mg/kg，雌性 4040/mg/kg；皮下注射：雄性1300/mg/kg，雌性 1400/mg/kg；靜脈注射：雄性210/mg/kg，雌性 220/mg/kg。大鼠口服半數(shù)致死量：雄性4392/mg/kg，雌性 4720/mg/kg；皮下注射：雄性1320/mg/kg，雌性 1420/mg/kg；靜脈注射：雄性152/mg/kg，雌性 173/mg/kg。
6.國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
本品為小野藥品工業(yè)研究所研究開發(fā)的合成的蛋白酶抑制劑。1986年1月31日，該公司以Foipan的商品名獲得銷售許可。本品2003年在日本國內(nèi)的銷售達到160,000億日元,銷售情況非常好. 本品在國內(nèi)沒有進口,只有三家藥企在申報，且都未獲得臨床批件。如我們申報將是按3類新藥申報。
7.市場前景
目前，胰腺炎的常見治療為發(fā)作時多使用抗生素進行治療，但均治標(biāo)不治本，甲磺酸卡莫他特為非肽類蛋白酶抑制劑，它的作用機制為口服后迅速作用于機體的激肽生成系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及補體系統(tǒng),抑制這些體系的酶活性的異常亢進,從而控制慢性胰腺炎的癥狀,緩解疼痛,降低淀粉酶值。能減少LTBP的裂解和活性TGF-β的釋放，在大鼠中能減輕血清誘導(dǎo)的肝纖維化。對胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶、補體**成分酯酶有很強的抑制作用�？诜笱杆僮饔糜诩る纳上到y(tǒng)、纖維蛋白溶酶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及補體系統(tǒng)，抑制這些系統(tǒng)的酶活性異�？哼M，從而抑制慢性胰腺炎的炎癥，緩解疼痛，降低淀粉酶值。用于慢性胰腺炎急性癥狀的緩解，大大造福急慢性胰腺炎患者；將成為臨床醫(yī)生的**用藥。
本品如在國內(nèi)上市，其獨特的療效及國內(nèi)優(yōu)質(zhì)的優(yōu)勢將是進行市場招商臨床推廣的重磅題材。慢性胰腺炎在國內(nèi)市場現(xiàn)無**藥，該產(chǎn)品上市后，其肯定的療效及廣泛的外文療效報道將利于其很快進入醫(yī)保用藥，為臨床推廣打下良好的基礎(chǔ)。本品在上市國家日本國內(nèi)的銷售額當(dāng)年即達到 160,000億日元�，F(xiàn)在在中國國內(nèi)人民群眾的生活水平日益提高，在日常生活中也不可避免的過多食用高脂肪、高熱量食品，據(jù)統(tǒng)計胰腺炎的發(fā)病率正呈明顯上升趨勢，因此該產(chǎn)品將有巨大的用藥群，因本品為片劑，患者出院后在家中即可方便服用進行維持治療，劑型的優(yōu)點更加方便了該產(chǎn)品的臨床推廣，如本品上市必將為生產(chǎn)企業(yè)帶來豐厚的效益回報。
8.知識產(chǎn)權(quán)情況
經(jīng)檢索本品無專利保護與行政保護。
9．原料藥工藝路線及研究情況
研究了抗胰腺炎藥甲磺酸卡莫司他的合成工藝,以對氨基笨甲酸和氰胺為原料,通過優(yōu)化反應(yīng)條件,合成了對胍基苯甲酸鹽酸鹽,它與對羥基苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯在二環(huán)己基碳二亞胺( DCC)參與下,用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑制備了目標(biāo)產(chǎn)物,該方法操作簡便,原料易得,易于工業(yè)化推廣。
本研究以對氨基苯甲酸（B）為原料，在一定條件下與氰胺反應(yīng)制得對胍基苯甲酸鹽酸鹽（C）。以N,N-二甲基氯乙酰胺（D）為原料，經(jīng)與對羥基苯乙酸（E）縮合制得對羥基苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯（F），C與F在一定條件下縮合，得卡莫司他鹽酸鹽（G），用碳酸氫鈉處理產(chǎn)生卡莫司他碳酸鹽（H），H在一定條件下經(jīng)甲磺酸酸化制備目標(biāo)產(chǎn)物A，各步反應(yīng)收率均接近或超過文獻值。我們制得的原料符合JP上面的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。
10.制劑處方工藝研究情況
進行了初步試驗，輔料相容性，選擇了合適的與原研廠家的輔料一至。待與合作廠家合作申報。
11.費用
原料藥，至大生產(chǎn)，包括申報：90萬；
制劑，至大生產(chǎn)包括申報：片劑：60萬（不包括臨床）。
12. 時間周期
原料藥：到獲得生產(chǎn)批文 30個月
制劑：到獲得生產(chǎn)批文36個月。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：高月
聯(lián)系地址：北京亦莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號3號樓901室
電　　話： 0571-85885083

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