托吡酯原料+片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時間：2018/3/29 8:47:00　瀏覽次數(shù)：970　類別：其它

詳情介紹

1. 項目名稱
托吡酯原料+片劑
***（苯丁胺）：---，精神藥品II類
英文名：topiramate
商品名：妥泰 Topamax
化學(xué)名：為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C12H21NO8S，分子量：339.36
2. 注冊類別
化藥3.1類
3. 適應(yīng)癥
用于伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作的加用治療。
4. 規(guī)格
25-100 mg
5.藥理作用
癲癇發(fā)作的治療中，抗癲癇藥物有特殊重要的意義�？拱d癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇發(fā)作，一是影響中樞神經(jīng)元，以防止或減少他們的病理性過渡放電；其二是提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴散，。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關(guān)的托吡酯的三個特性。由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動作電位被托吡酯以時間依賴模式阻斷：表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，啟動GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力：表明托吡酯可增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)啟動興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1-200 μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)。1-10 μM為產(chǎn)生*小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。對小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時，顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯*低血漿濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。一種高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，從而調(diào)節(jié)血糖。進(jìn)餐后GLP-1在腸道即時分泌，進(jìn)而刺激胰腺產(chǎn)生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制劑可以使內(nèi)源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風(fēng)險。今年，多項沙格列汀臨床研究相繼發(fā)表，一致證實了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和**性作用。。
6.國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
托吡酯(topiramate),商品名妥泰(Topamax),化學(xué)名為2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(1)。它是由美國強生制藥公司(JohnsonJohnson)開發(fā),并于1995年在英國上市,FDA于1996年批準(zhǔn)用于治療成人原發(fā)性部分性癲癇,于2000年批準(zhǔn)用于兒童癲癇治療。2004年FDA又批準(zhǔn)用于偏頭痛，2012年FDA又批準(zhǔn)復(fù)方托吡酯和苯丁胺的減肥藥，是FDA13年來通過的第二個減肥藥。
7.市場前景
其應(yīng)用領(lǐng)域不停的拓寬，是一個不可多得的好產(chǎn)品
8.知識產(chǎn)權(quán)情況
首專利到期日為2015年。不影響申報。
9．原料藥工藝路線及研究情況
以D-果糖為起始原料,在濃硫酸的催化下,與丙酮縮合生成雙丙酮果糖,再同氯磺酸異氰酸酯反應(yīng)采用“一鍋法”制備,得到托吡酯.結(jié)果本工藝總收率為43.3％.結(jié)論工藝改進(jìn)后,簡化了操作過程,提高了托吡酯的收率.
(1)首先以D-果糖為起始原料,與丙酮在濃硫酸為催化劑的條件下合成果糖二丙酮,對可能會對產(chǎn)物收率產(chǎn)生影響的各個因素反應(yīng)進(jìn)行了詳盡分析,確定*佳投料量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間。
(2)用果糖二丙酮和硫酰氯反應(yīng)生成中間體氯磺酸酯,本文用二氯甲烷替代二氯乙烷,大大降低了反應(yīng)中有毒溶劑的使用,另外改進(jìn)了加料方式,避免反應(yīng)太過劇烈,導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成及收率的降低。
(3)托吡酯的合成中用氨水替代氨氣進(jìn)行氨解反應(yīng),帶來操作簡便、**,降低設(shè)備成本,溶劑不需無水處理,后處理只需萃取濃縮就可得到固體,利于工業(yè)化生產(chǎn)。
已完成小試，中試放大正在進(jìn)行，可進(jìn)行申報。
10.制劑處方工藝研究情況
進(jìn)行了初步試驗，待與合作廠家合作申報。
11.費用
原料藥，至大生產(chǎn)，包括申報：50萬；
制劑，至大生產(chǎn)包括申報：單方30萬。（不包括臨床研究）
12. 時間周期
原料藥：到獲得生產(chǎn)批文 36個月
制劑：到獲得生產(chǎn)批文36個月。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：高月
聯(lián)系地址：北京亦莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號3號樓901室
電　　話： 0571-85885083

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