苯丁酸鈉片3+3技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時間：2016/2/29 11:07:00　瀏覽次數(shù)：1410　類別：其它

詳情介紹

1、項目概述
通用名：苯丁酸鈉片
英文名：Sodium phenylbutyrate
有效成分：苯丁酸鈉
注冊分類：3+3
劑型：原料及片劑
規(guī) 格：0.5g
適應(yīng)癥：**新生兒酶缺乏(出生后28 d內(nèi)表現(xiàn)為完全酶缺乏的)、有高血氨性腦病家族史的遲發(fā)性酶缺乏(出生的**個月后表現(xiàn)為部分酶缺乏)的患者。應(yīng)盡早診斷、及早治療以提高生存率。給予苯丁酸鈉時應(yīng)限制飲食蛋白攝入，有時需補充必需氨基酸。
本項目產(chǎn)品可用于患者群包括：
（1）新生兒期，先天性酶活性缺陷，其癥狀和體征與腦功能障礙密切相關(guān)，通�；紜氤跎鷷r正常，幾天以后在喂哺含蛋白質(zhì)飲食(如乳汁) 而出現(xiàn)癥狀；
（2）遲發(fā)性酶缺乏患者（包括嬰幼兒、兒童及成人），包括雌性雜合子性鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏患者，高血氨性腦病癥狀消除后繼續(xù)用苯丁酸鈉長期治療和控制蛋白攝入量，生存率達98%；
（3）因某種肝酶缺乏引起的脲循環(huán)紊亂癥,這幾種肝酶主要是：氨甲酞磷酸合成酶(CPS)、鳥
氨酸轉(zhuǎn)氨甲酞酶(OTC)和精氨琥珀酸合成酶(AS)；
（4）肝腎移植術(shù)后或大劑量化療所致的高氨血癥；
（5）肝功能嚴重損傷時尿素合成障礙導致血氨濃度升高。
2、國外上市情況
苯丁酸鈉(sodium phenylbutyrate)為1996年FDA批準在美國上市的新藥，商品名Buphenyl powder (Ucyclyd Pharma)，獲得美國FDA快速通道批準，同時被FDA授予罕見藥物地位。已在20個國家上市，包括：美國，英國，法國，德國，奧地利，比利時，丹麥，芬蘭，希臘，愛爾蘭，意大利，盧森堡，荷蘭，挪威，葡萄牙，西班牙，瑞典，瑞士，菲律賓，韓國。
3、國內(nèi)上市及申報情況
目前國內(nèi)無生產(chǎn)批件，有3家獲得臨床批件。
4、作用機制
苯乙酸鹽是相對**的抗腫瘤藥物，但因其不良氣味而致部分患者無法接受。前體藥物苯丁酸鈉無不良氣味，在體內(nèi)可經(jīng)β-氧化作用而迅速轉(zhuǎn)換成苯乙酸鹽。
苯丁酸鈉是前體藥物，可迅速代謝成苯乙酸鹽。它可與谷氨酸和氨結(jié)合生成苯乙酰谷酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的又一個途徑。服用苯丁酸鈉可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的形式增加含氮廢物的排泄。
5、藥理毒理
為了觀察鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏(OTCD)患者體內(nèi)的代謝能力，有人用質(zhì)譜法測定口服同位素標記的15　N H4Cl后血中15 N-尿素和(5-15 N)谷氨酸的濃度。結(jié)果表明：①此測定方法可有效地測定體內(nèi)含氮代謝物，也許能在將來取代對OTCD患者做肝臟活檢法測定酶活性的需要。②無癥狀OTCD患者以正常速率生成尿素，表明在酶活性低于正常水平時仍然有能力生成尿素。③雖然無癥狀者生成尿素的速率正常，但其含氮代謝物水平不正常，即(5-15 N)谷氨酸的濃度較高。④此測定新方法對于評價肝移植和基因治療等方法治療OTCD后的療效有十分重要意義。
　　新生兒期發(fā)生高血氨腦病則通常在一歲以內(nèi)死亡。血透、服用苯丁酸等藥物、限制蛋白飲食，可使在出生后一個月內(nèi)確診患者的存活率提高到約80%，但智力發(fā)育障礙的發(fā)生率較高。后天發(fā)病并服用苯丁酸鈉等治療的病人可保留認知能力。治療不能使已有的神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生逆轉(zhuǎn)，某些病人還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的惡化。
6、臨床研究
Ⅰ期臨床研究中對14名癌癥患者，年齡(51.8±13.8)歲，分別給予3個劑量的苯丁酸鈉(600，1200和2 000 mg*m-2)，靜脈輸注15 min，分別采集血樣和24 h尿，用HPLC測定苯丁酸鈉、苯乙酸鹽、苯乙酰谷酰胺。苯丁酸鈉的峰濃度為0.5 mmol*L-1～2.0 mmol*L-1，消除呈飽和性［(Km為(34.1±18.1)μg*ml-1，vmax為(18.1±18)mg*h-1*kg-1］。苯乙酸鹽和苯乙酰谷酰胺在體內(nèi)達到峰濃度的時間分別為1 h和2 h。由苯丁酸鈉轉(zhuǎn)換成苯乙酸鹽的轉(zhuǎn)換率為(80±12.6)%。苯乙酸鹽又迅速轉(zhuǎn)換成苯乙酰谷酰胺，因而其血清水平很低。
由于OTC是X染色體攜帶的線粒體酶，直接催化鳥氨酸與氨酰磷酸合成瓜氨酸。對32名1歲～17歲發(fā)作過至少一次高血氨腦病的女孩作長期療效觀察發(fā)現(xiàn)，5年存活率在90%以上，并維持適宜的身高體重比，隨著年齡的增長，高血氨癥的發(fā)作次數(shù)減少，認知力下降不明顯。說明對有癥狀OTCD女孩的藥物治療促進了體內(nèi)含氮廢物的排泄。
7、項目特點
（1）后續(xù)適應(yīng)癥多，體外實驗表明本品對腫瘤有抑制作用：
①亨廷頓氏病（國外完成Ⅱ期臨床）
②肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（國外完成Ⅱ期臨床）
③淋巴瘤（完成Ⅰ期臨床）
④腦癌（完成II期臨床）
⑤未指定的成人固體腫瘤（完成Ⅰ期臨床）；
⑥較為明確的青光眼治療作用；
（2）已獲免臨床批件，可直接報產(chǎn)并走特殊審批通道；
（3）前體藥物、性質(zhì)穩(wěn)定、無不良氣味、低毒；
（4）適用于先天性、后天尿素循環(huán)障礙、移植術(shù)后或化療所致高氨血癥;
（5）國內(nèi)人口基數(shù)大，罕見病也不“罕見”；
（6）提高患病新生兒生存率(至80%)；
（7）患者可終身服用或服用至肝移植術(shù)后，使用量大；
（8）醫(yī)院使用科室范圍較多，目前主要用于先天性尿素循環(huán)障礙、肝性腦病、移植或大劑量化療后所致的高氨血癥；現(xiàn)在或?qū)砜墒褂玫目剖野▋嚎�、�?nèi)科（肝、腎）、神經(jīng)、外科（移植）、腫瘤（輔助用藥）等；
8、市場前景
據(jù)報道 , 脲循環(huán)紊亂癥病人經(jīng)苯丁酸鈉治療后可延長存活期。24例新生兒期精氨琥珀酸合成酶缺乏癥患者中15例用本品治療而其余則用苯乙酸治療, 5年內(nèi)和10年內(nèi)的存活率分別為87%和72%。新生兒期發(fā)病者治療后可減輕病情并延長腦部受損兒童的存活期 ; 成長期發(fā)病者治療后能明顯起到保護正常的識別功能的作用。對32例鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酞酶(OTC)缺乏的成長期女孩用本品及相關(guān)化合物治療后可降低產(chǎn)生高血氨的次數(shù), 并改善生長狀況及維持IQ 。
本品不良反應(yīng)較少,行經(jīng)期病人使用后,23 %的患者出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)。4%的患者可能會出現(xiàn)食欲不振,很少會發(fā)生胃腸道紊亂及再生障礙性貧血�？傊�,用本品治療脲循環(huán)紊亂癥, 再輔以蛋白質(zhì)限量攝人入及適量氨基酸補充,可延長患者存活期和保護識別功能,對成長期發(fā)病者可使識別功能正�；�
發(fā)病率及癥狀比例：
①來自Answers.com的資料表明：尿素循環(huán)障礙的發(fā)病率為10000個新生兒中有1例。來自EMEA的資料表明：估計8200個新生兒中有1例。
②河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目《遺傳性代謝病發(fā)生情況初步調(diào)查》中隨機篩查5931例新生兒，篩查出高氨血癥、同型瓜氨酸尿癥、高鳥氨酸血癥綜合癥共5例，瓜氨酸血癥5例，精氨酸血癥1例，高氨血癥高達11例，發(fā)病率為0.185%。
③《普寧市新生兒遺傳代謝病發(fā)病率研究》中，研究分析了2007年1月～2011年12月115219例新生兒，檢出患有遺傳代謝病的患兒共73例，新生兒遺傳代謝病總發(fā)病率為 0.63‰。其中氨基酸代謝病患兒共28例，發(fā)病率為0.24‰，高氨血癥0.14‰，其中鳥氨酸甲酰磷

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