甲磺酸多拉司瓊及注射液

發(fā)布時(shí)間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數(shù)：867　類別：其它

詳情介紹

1項(xiàng)目基本介紹
【藥品名稱】甲磺酸多拉司瓊及注射液
【英文名稱】Dolasetron Mesylate Injection
【漢語(yǔ)拼音】Jiahuangsuan Duolasiqiong Zhusheye
【化學(xué)名稱】本品主要成份為甲磺酸多拉司瓊，其化學(xué)名稱為1H-吲哚-3-羧酸，八氫-3-氧-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-單甲烷磺酸鹽一水合物。
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】

【分子式】C19H20N2O3•CH3SO3H•H2O
【分子量】438.50
【規(guī)格】5ml:100mg和1ml:12.5mg
【劑型】原料、注射劑（小水針）
【商品名】原研商品名：ANZEMET；國(guó)內(nèi)商品名：立必復(fù)
【注冊(cè)分類】化藥4類
【原研情況】甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesilate)，由德國(guó)Hoechst Marion Roussel 公司研發(fā)，1997 年由Sanofi-Aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）公司首次在澳大利亞上市，1998年在美國(guó)上市。本品為5-HT3 受體拮抗劑，臨床主要用于治療由化療、放療引起的術(shù)后惡心及嘔吐，止吐作用較鹽酸阿扎司瓊(azasetron hydrochloride)和鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride) 等其他5-HT3 受體拮抗劑作用更強(qiáng)。
【專利情況】無(wú)相關(guān)專利。
【國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)及生產(chǎn)情況】
A國(guó)內(nèi)批文情況：原料：成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司；制劑：遼寧海思科制藥有限公司
B國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況：國(guó)內(nèi)曾有申報(bào)粉針和片劑，但審評(píng)狀態(tài)看不到。
2.本品介紹
【處方組成】本品為甲磺酸多拉司瓊的滅菌水溶液。含有輔料：甘露醇、鹽酸
【適應(yīng)癥】本品適用于腫瘤治療藥物引起的惡心或嘔吐，也可用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心或嘔吐。
【用法用量】甲磺酸多拉司瓊注射液可以100mg/30*的速度快速靜注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液）稀釋至50ml輸注15分鐘以上。稀釋后的溶液在正常光照條件下室溫24小時(shí)或冷藏48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。
【藥理毒理】
藥理作用：甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對(duì)其它已知的5-HT受體沒有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認(rèn)為化療藥物引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經(jīng)上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產(chǎn)生惡心和嘔吐。本品作用機(jī)制是通過拮抗外周迷走神經(jīng)末梢和中樞催吐化學(xué)感受區(qū)5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。在健康受試者和對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到甲磺酸多拉司瓊可引起急性的、通常是可逆的的心電圖改變(PR和QTc延長(zhǎng)；QRS增寬)，多拉司瓊的活性代謝物可阻斷鈉離子通道，與阻斷5-HT3受體無(wú)關(guān)。QTc延長(zhǎng)主要是由于QRS波增寬，多拉司瓊可同時(shí)延長(zhǎng)去極化和復(fù)極化時(shí)間（后者程度更輕）。ECG改變的頻率和幅度隨劑量增加而增加（與氫化多拉司瓊血漿峰濃度有關(guān)而與母體化合物無(wú)關(guān)）。ECG間期延長(zhǎng)通常在6-8小時(shí)回到基線，但有些患者可持續(xù)24小時(shí)。多拉司瓊對(duì)血壓影響輕微或無(wú)影響。在健康受試者中(N=64)，甲磺酸多拉司瓊單次靜脈注射達(dá)5mg/kg不會(huì)影響瞳孔大小或產(chǎn)生有意義的腦電圖改變。精神神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示甲磺酸多拉司瓊也不會(huì)改變情緒或注意力。每日多次給藥對(duì)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)影響。對(duì)血漿催乳素濃度也無(wú)影響。
毒理作用： (1)致癌性、致突變性、生殖毒性： 24個(gè)月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝細(xì)胞腺瘤合并肝癌的發(fā)生率**增高（p＜0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司瓊75.150或300mg/kg/天（225.450或900mg/m2/天），是體重50kg，體表面積1.46m2的成人臨床推薦劑量（iv. 66.6mg/m2）的3.4.6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天劑量，沒有觀察到肝腫瘤增加。 24個(gè)月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推薦劑量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推薦劑量的24倍），均沒有產(chǎn)生腫瘤。甲磺酸多拉司瓊在Ames試驗(yàn)、大鼠淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞非常規(guī)DNA合成試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)遺傳毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推薦劑量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推薦劑量的36倍），對(duì)生育力和生殖能力沒有影響。 (2)致畸作用妊娠大鼠靜注≤60mg/kg/天（成人推薦劑量的5.4倍）和妊娠兔靜注≤20mg/kg/天（成人推薦劑量的3.2倍）的致畸研究，未發(fā)現(xiàn)甲磺酸多拉司瓊對(duì)大鼠生育力或胎兒有損傷的跡象。然而對(duì)孕婦尚沒有充分、良好的對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，故孕婦應(yīng)在確實(shí)需要時(shí)才使用本品。
3.技術(shù)方面
原料工藝：我們?cè)谖墨I(xiàn)工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，使產(chǎn)品質(zhì)量和收率更得到提高并且盡量選擇了三類有機(jī)溶劑，減少毒性污染，從而降低生產(chǎn)成本。制劑工藝無(wú)特殊設(shè)備，終產(chǎn)品的質(zhì)量得到預(yù)計(jì)的要求。
4.綜合分析
惡心、嘔吐是腫瘤化療中*常見的不良反應(yīng)。以上的化療病人均會(huì)出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐。嚴(yán)重的嘔吐不僅使患者感到不適、意志消沉,而且會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)缺乏,嚴(yán)重削弱機(jī)體自身抵抗力,甚至部分病人常因嘔吐反應(yīng)對(duì)化療產(chǎn)生恐懼,以致中斷治療，耽誤控制腫瘤的時(shí)機(jī),*終威脅到生命。因此,深入研究臨床止吐藥不但能改善患者的生活質(zhì)量,同時(shí)也能確�；煹捻樌M(jìn)行。
臨床上的眾多止吐藥如類固醇類、吩噻嗪類、丁酞苯類和多巴胺D2拮抗劑等，均因?qū)焽I吐效果不佳及副作用明顯致使在使用上倍受限制。而近年來的研究表明,以恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊為代表的一受體拮抗劑對(duì)化療所致的惡心、嘔吐卻有著明顯的療效。5-HT3受體拮抗劑應(yīng)用于治療化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐,其機(jī)制是化療試劑可導(dǎo)致大量來自腸粘膜腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT,從而特異性刺激迷走傳入神經(jīng)上的5-HT3受體,使迷走神經(jīng)傳入沖動(dòng)增多，同時(shí)在化療藥物的作用下,伴有局部腦*后區(qū)中的5-輕色胺神經(jīng)元釋放5-HT,再刺激化學(xué)受器觸發(fā)區(qū)的5-HT3受體,產(chǎn)生沖動(dòng),觸發(fā)催吐反射。由于5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與5-HT極其相似,可與競(jìng)爭(zhēng)性的5-HT結(jié)合5-HT3受體,阻止5-HT引起的嘔吐反射沖動(dòng)的傳導(dǎo)。因此,5-HT3受體拮抗劑通過競(jìng)爭(zhēng)5-HT,有效的阻滯外周和中樞的5-HT3受體來抑制或減少惡心和嘔吐反射的發(fā)生。同時(shí)5-HT3受體拮抗劑一類藥物自身高效、耐受性好、無(wú)錐體外系副作用等優(yōu)點(diǎn),更加**其在臨床應(yīng)用中具有廣闊的市場(chǎng)前景。
5.開發(fā)單位

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：李先生
聯(lián)系地址：濟(jì)南市高新區(qū)
電　　話： 0571-85885083

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