依維莫司及片

發(fā)布時間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數(shù)：892　類別：其它

詳情介紹

一、項目基本介紹
【項目名稱】：依維莫司及片
【商品名】飛尼妥
【英文名稱】：Everolimus
【化學結構式】依維莫司(everolimus) 是西羅莫司(Sirolimus，又稱雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依維莫司又稱40-0-(2-輕乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-輕乙基)-西羅莫司。

【分子式】：C53H83NO14
【分子量】：958.232
【CAS號】：159351-69-6
【劑型】：片劑
【規(guī)格】：2.5mg 5mg 10mg,
【注冊分類】：化藥3+6類
【適應癥】：依維莫司是一種激酶抑制劑適用于：1、舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。2、需治療但無法根治性手術切除的伴結節(jié)性硬化的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。治療SEGA的療效是根據SEGA的體積改變來確定的。尚未證明飛尼妥1可使SEGA患者臨床獲益，例如改善腫瘤相關癥狀、延長總生存時間。
【用法用量】：1、晚期腎細胞癌：每天一次。每次口服10mg，與食物同服或不同服皆可。中度肝功能損害患者減量服用飛尼妥，每天一次每次口服5mg。如需同時服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑，如紅霉素、氟康唑、維拉帕米，減量服用飛尼妥，每天一次，每次口服2.5mg，如果患者能耐受，劑量可增至每次口服5mg。如需同時服用CYP3A4強誘導劑，如利福平、苯妥英，增量服用飛尼妥，每次增加5mg*大使用劑量可達每天一次，每次20mg。
2、室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)初始劑量隨著患者體表面積BSA的不同而不同BSA0.5m2-1.2m2初始劑量2.5mg/天BSA1.3m2-2.1m2，5mg/天，BSA≥2.2m2，7.5mg/天隨后滴定劑量使血藥谷濃度達到5-10ng/mL。如需同時服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑，大約減量50%服用本藥。隨后的劑量需根據血藥濃度監(jiān)測結果（TDM）來調整。如需同時服用CYP3A4強誘導劑，加倍增量服用本藥。隨后的劑量需根據血藥濃度監(jiān)測結果TDM來調整。處理藥物不良反應時，可能需要減量服用本藥或中斷本藥治療。
二、國內外上市注冊情況：
原研情況：依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis）*先研制開發(fā)，有片劑和分散片等劑型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已**占領歐洲市場。美國*初批準時間為2009。FDA 批準其用于舒尼替尼或索拉非尼治療晚期腎癌失敗的患者，根據諾華的研究，依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長，降低67％的死亡率。通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細胞；通過抑制血管發(fā)生，導致腫瘤血管分布減少而發(fā)揮間接作用( 通過有效抑制腫瘤細胞VEGF 的生成和VEGF誘導的內皮細胞的增殖)。2010 年，依維莫司被批準用于預防心臟和腎移植患者的器官排異。此外，除了腎細胞癌和器官移植后的排異，依維莫司也正在進行對神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。
國內生產銷售情況：國內僅Novartis Pharma Stein AG進口注冊，銷售。
國內注冊情況：江蘇奧賽康按6類申報，其他豪森、天晴、海正等按3.1申報。
三、專利情況：
WO94/09010該專利未在中國申請同族專利，且專利期已過期。國內有如純化方法專利、制備方法專利，其法律狀態(tài)是審中-實審，總體評價，本項目不存在專利侵權問題。
四、產品特點
【作用機制】
依維莫司是一種mTOR的抑制劑( 雷帕霉素哺乳動物靶點)，PI3K/AKT 通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。在幾種人癌中mTOR失調控。依維莫司結合至細胞內蛋白，F(xiàn)KBP-12，導致一種抑制劑性復合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依維莫司減低S6核糖體蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-結合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效應器，涉及蛋白質合成。此外，依維莫司抑制缺氧-可誘導因子的表達(如，HIF-1)和減低血管內皮生長因子(VEGF)的表達。在體外和/或體內研究中通過依維莫司mTOR的抑制作用曾顯示減低細胞增殖，血管生成和葡萄糖攝取。
【藥效學】
QT/QTc延長潛能：在一項隨機化，安慰劑-對照，交叉研究，59例健康受試者被給予單次口服劑量的AFINITOR(20 mg和50 mg)和安慰劑。AFINITOR在單劑量達50 mg未指示QT/QTc延長效應。暴露反應相互關系蛋白合成標志物顯示10 mg每天給藥后mTOR被完全抑制。
【藥代動力學】
吸收在晚期實體瘤患者中，從5 mg至70 mg劑量范圍口服給藥后1至2小時達到峰依維莫司濃度。單次給藥后，5 mg和10 mg間Cmax是劑量-正比例。劑量20 mg和更高， Cmax增加是小于劑量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg劑量范圍顯示劑量-正比例性。每天1次給藥后2周內達到穩(wěn)態(tài)。食物影響：根據數(shù)據健康受試者服用1 mg 依維莫司片，高脂肪餐減低Cmax和AUC分別為60%和16%。用AFINITOR 5 mg和10 mg片不能得到資料。
分布依維莫司的血-血漿比例，跨越5至5000 ng/mL范圍是濃度-依賴性為17%至73%。在癌癥患者給予AFINITOR 10 mg/day，血漿約為觀察的血濃度到20%，限制依維莫司的量。在健康受試者和中度肝損傷患者中血漿蛋白結合均為約74%，
代謝依維莫司是CYP3A4和PgP的一種底物。口服給藥后，依維莫司是人血中的主要組分。在人血中已檢測到依維莫司的6種主要代謝物，包括三個單羥基代謝物，2個水解開環(huán)產物，和1個依維莫司的磷脂酰膽堿結合物在毒性研究中所用的動物物種中也鑒定這些代謝物，并且顯示活性比本身低約100-倍。在體外，依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝和是CYP2D6底物****[dextromethorphan]混合抑制劑�？诜⻊┝�10 mg每天后平均穩(wěn)態(tài)Cmax比在體外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依維莫司不可能對CYP3A4和CYP2D6底物代謝影響。
排泄在癌癥患者中未曾進行專門排泄研究。接受環(huán)孢霉素[cyclosporine]患者中給予3 mg單劑量放射性標記依維莫司后，從糞中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或糞中未檢測到母體物質。依維莫司平均消除半衰期約30小時。
【非臨床毒理學】
癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力的損傷小鼠中給予依維莫司達2年未顯示致腫瘤潛能和大鼠達*高測試劑量(0.9 mg/kg)分別相當于推薦人用劑量10 mg每天的估算臨床暴露(AUC0-24h)的4.3和0.2倍。在一組體外分析(在沙門氏菌屬Ames突變試驗，在L5178Y小鼠淋巴瘤細胞突變試驗，和在V79中國倉鼠細胞染色體畸變分析)中依維莫司沒有遺傳毒性。在一項體內小鼠骨髓微核試驗在劑量達500 mg/kg/day(1500 mg/m2/day，根據體表面積為推薦人用劑量的約255-倍)間隔24小時給2劑依維莫司無遺傳毒性。根據非-臨床發(fā)現(xiàn)，雄性生育力被用AFINITOR處理受損。在大鼠一項

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