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依維莫司及片
發(fā)布時(shí)間：2017/3/30 16:15:00 瀏覽次數(shù)：873 類別：其它詳情介紹
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一、項(xiàng)目基本介紹
【項(xiàng)目名稱】：依維莫司及片
【商品名】飛尼妥
【英文名稱】：Everolimus
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】依維莫司(everolimus) 是西羅莫司(Sirolimus，又稱雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依維莫司又稱40-0-(2-輕乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-輕乙基)-西羅莫司。
【分子式】：C53H83NO14
【分子量】：958.232
【CAS號(hào)】：159351-69-6
【劑型】：片劑
【規(guī)格】：2.5mg 5mg 10mg,
【注冊(cè)分類】：化藥3+6類
【適應(yīng)癥】：依維莫司是一種激酶抑制劑適用于：1、舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌。2、需治療但無(wú)法根治性手術(shù)切除的伴結(jié)節(jié)性硬化的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)。治療SEGA的療效是根據(jù)SEGA的體積改變來(lái)確定的。尚未證明飛尼妥1可使SEGA患者臨床獲益，例如改善腫瘤相關(guān)癥狀、延長(zhǎng)總生存時(shí)間。
【用法用量】：1、晚期腎細(xì)胞癌：每天一次。每次口服10mg，與食物同服或不同服皆可。中度肝功能損害患者 減量服用飛尼妥，每天一次每次口服5mg。如需同時(shí)服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑，如紅霉素、氟康唑、維拉帕米，減量服用飛尼妥，每天一次，每次口服2.5mg，如果患者能耐受，劑量可增至每次口服5mg。如需同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英，增量服用飛尼妥，每次增加5mg*大使用劑量可達(dá)每天一次，每次20mg。
2、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)初始劑量隨著患者體表面積BSA的不同而不同BSA0.5m2-1.2m2初始劑量2.5mg/天BSA1.3m2-2.1m2，5mg/天，BSA≥2.2m2，7.5mg/天隨后滴定劑量使血藥谷濃度達(dá)到5-10ng/mL。如需同時(shí)服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑，大約減量50%服用本藥。隨后的劑量需根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果（TDM）來(lái)調(diào)整。如需同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，加倍增量服用本藥。隨后的劑量需根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果TDM來(lái)調(diào)整。處理藥物不良反應(yīng)時(shí)，可能需要減量服用本藥或中斷本藥治療。
二、國(guó)內(nèi)外上市注冊(cè)情況：
原研情況：依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis）*先研制開(kāi)發(fā)，有片劑和分散片等劑型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已**占領(lǐng)歐洲市場(chǎng)。美國(guó)*初批準(zhǔn)時(shí)間為2009。FDA 批準(zhǔn)其用于舒尼替尼或索拉非尼治療晚期腎癌失敗的患者，根據(jù)諾華的研究，依維莫司可以減緩腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低67％的死亡率。通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，直接作用于腫瘤細(xì)胞；通過(guò)抑制血管發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤血管分布減少而發(fā)揮間接作用( 通過(guò)有效抑制腫瘤細(xì)胞VEGF 的生成和VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖)。2010 年，依維莫司被批準(zhǔn)用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。此外，除了腎細(xì)胞癌和器官移植后的排異，依維莫司也正在進(jìn)行對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。
國(guó)內(nèi)生產(chǎn)銷售情況：國(guó)內(nèi)僅Novartis Pharma Stein AG進(jìn)口注冊(cè)，銷售。
國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況：江蘇奧賽康按6類申報(bào)，其他豪森、天晴、海正等按3.1申報(bào)。
三、專利情況：
WO94/09010該專利未在中國(guó)申請(qǐng)同族專利，且專利期已過(guò)期。國(guó)內(nèi)有如純化方法專利、制備方法專利，其法律狀態(tài)是審中-實(shí)審，總體評(píng)價(jià)，本項(xiàng)目不存在專利侵權(quán)問(wèn)題。
四、產(chǎn)品特點(diǎn)
【作用機(jī)制】
依維莫司是一種mTOR的抑制劑( 雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn))，PI3K/AKT 通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。在幾種人癌中mTOR失調(diào)控。依維莫司結(jié)合至細(xì)胞內(nèi)蛋白，F(xiàn)KBP-12，導(dǎo)致一種抑制劑性復(fù)合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依維莫司減低S6核糖體蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-結(jié)合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效應(yīng)器，涉及蛋白質(zhì)合成。此外，依維莫司抑制缺氧-可誘導(dǎo)因子的表達(dá)(如，HIF-1)和減低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)。在體外和/或體內(nèi)研究中通過(guò)依維莫司mTOR的抑制作用曾顯示減低細(xì)胞增殖，血管生成和葡萄糖攝取。
【藥效學(xué)】
QT/QTc延長(zhǎng)潛能：在一項(xiàng)隨機(jī)化，安慰劑-對(duì)照，交叉研究，59例健康受試者被給予單次口服劑量的AFINITOR(20 mg和50 mg)和安慰劑。AFINITOR在單劑量達(dá)50 mg未指示QT/QTc延長(zhǎng)效應(yīng)。暴露反應(yīng)相互關(guān)系 蛋白合成標(biāo)志物顯示10 mg每天給藥后mTOR被完全抑制。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收 在晚期實(shí)體瘤患者中，從5 mg至70 mg劑量范圍口服給藥后1至2小時(shí)達(dá)到峰依維莫司濃度。單次給藥后，5 mg和10 mg間Cmax是劑量-正比例。劑量20 mg和更高， Cmax增加是小于劑量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg劑量范圍顯示劑量-正比例性。每天1次給藥后2周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。食物影響：根據(jù)數(shù)據(jù)健康受試者服用1 mg 依維莫司片，高脂肪餐減低Cmax和AUC分別為60%和16%。用AFINITOR 5 mg和10 mg片不能得到資料。
分布 依維莫司的血-血漿比例，跨越5至5000 ng/mL范圍是濃度-依賴性為17%至73%。在癌癥患者給予AFINITOR 10 mg/day，血漿約為觀察的血濃度到20%，限制依維莫司的量。在健康受試者和中度肝損傷患者中血漿蛋白結(jié)合均為約74%，
代謝 依維莫司是CYP3A4和PgP的一種底物。口服給 藥后，依維莫司是人血中的主要組分。在人血中已檢測(cè)到依維莫司的6種主要代謝物，包括三個(gè)單羥基代謝物，2個(gè)水解開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，和1個(gè)依維莫司的磷脂酰膽堿結(jié)合物在毒性研究中所用的動(dòng)物物種中也鑒定這些代謝物，并且顯示活性比本身低約100-倍。在體外，依維莫司競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A4的代謝和是CYP2D6底物****[dextromethorphan]混合抑制劑。口服劑量10 mg每天后平均穩(wěn)態(tài)Cmax比在體外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依維莫司不可能對(duì)CYP3A4和CYP2D6底物代謝影響。
排泄 在癌癥患者中未曾進(jìn)行專門排泄研究。接受環(huán)孢霉素[cyclosporine]患者中給予3 mg單劑量放射性標(biāo)記依維莫司后，從糞中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或糞中未檢測(cè)到母體物質(zhì)。依維莫司平均消除半衰期約30小時(shí)。
【非臨床毒理學(xué)】
癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力的損傷 小鼠中給予依維莫司達(dá)2年未顯示致腫瘤潛能和大鼠達(dá)*高測(cè)試劑量(0.9 mg/kg)分別相當(dāng)于推薦人用劑量10 mg每天的估算臨床暴露(AUC0-24h)的4.3和0.2倍。在一組體外分析(在沙門氏菌屬Ames突變?cè)囼?yàn)，在L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)，和在V79中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞染色體畸變分析)中依維莫司沒(méi)有遺傳毒性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠骨髓微核試驗(yàn)在劑量達(dá)500 mg/kg/day(1500 mg/m2/day，根據(jù)體表面積為推薦人用劑量的約255-倍)間隔24小時(shí)給2劑依維莫司無(wú)遺傳毒性。根據(jù)非-臨床發(fā)現(xiàn)，雄性生育力被用AFINITOR處理受損。在大鼠一項(xiàng)
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