沙庫(kù)比曲纈沙坦鈉原料及片劑

發(fā)布時(shí)間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數(shù)：1966　類別：其它

詳情介紹

一、品種基本介紹
【項(xiàng)目名稱】帕波克利(帕布昔利布(palbociclib)原料及膠囊
【結(jié)構(gòu)式】

【分子式】C24H29N7O2
【分子量】447.5328
【CAS NO】571190-30-2
【商品名】IBRANCE
【制劑規(guī)格】膠囊(75mg；100mg；125mg)
【注冊(cè)分類】化藥3.1類
【適應(yīng)癥】突破性乳腺癌藥。
IBRANCE是適用與來(lái)曲唑聯(lián)用對(duì)有雌激素受體(ER)-陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)-陰性晚期乳癌絕經(jīng)后婦女作為初始基于內(nèi)分泌治療對(duì)其轉(zhuǎn)移疾病的治療。這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)的。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的證明和描述。
【用法用量】IBRANCE的推薦劑量是一粒125 mg膠囊口服服用每天一次共21連續(xù)天接著不用治療7天組成一個(gè)28天完整療程。IBRANCE應(yīng)與食物服用與來(lái)曲唑2.5mg每天一次聯(lián)用連續(xù)28-天療程自始至終給予。應(yīng)鼓勵(lì)患者在每天接近相同時(shí)間服用他們的劑量。
如患者嘔吐或丟失一劑，在那天不應(yīng)服用另外劑量。在尋常的時(shí)間服用下一次處方劑量。IBRANCE膠囊應(yīng)被整吞(在吞咽前不要咀嚼，壓碎或打開(kāi)膠囊)。如破碎，壓碎或不完整時(shí)不應(yīng)攝入膠囊。
【原研情況】批準(zhǔn)日期：2015年2月3日；公司：輝瑞制藥Pfizer Inc.
【國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況】國(guó)內(nèi)共6家注冊(cè)申報(bào)，正大天晴以“帕波克利”名字申報(bào)。2013年輝瑞提交本品的進(jìn)口申請(qǐng)，2014年7月已批準(zhǔn)臨床，截止至2015年3月處于Ⅲ期臨床階段
【專利情況】化合物專利保護(hù)期至2023年。
二、產(chǎn)品特點(diǎn)
【作用機(jī)制】Palbociclib是一種周期蛋白-依賴激酶(CDK)4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6是導(dǎo)致細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游。在體外，palbociclib雌激素受體(ER)-陽(yáng)性乳癌細(xì)胞株通過(guò)阻斷細(xì)胞從細(xì)胞周期G1進(jìn)入S期的進(jìn)展減低細(xì)胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的聯(lián)合處理與單獨(dú)各個(gè)藥物處理比較，乳癌細(xì)胞株導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的減低導(dǎo)致減低E2F表達(dá)和信號(hào)和阻止增加生長(zhǎng)。在體外用palbociclib和抗雌激素聯(lián)合處理ER-陽(yáng)性乳癌細(xì)胞株導(dǎo)致增加細(xì)胞衰老，在藥物去除后持續(xù)至6天。體內(nèi)研究用一種患者-衍生的ER-陽(yáng)性乳癌異種移植動(dòng)物模型顯示palbociclib和來(lái)曲唑組合與各個(gè)藥物單獨(dú)比較，增加Rb磷酸化，下游信號(hào)和腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
有實(shí)體腫瘤患者包括晚期乳癌和在健康受試者中確定palbociclib藥代動(dòng)力學(xué)特征。
吸收：在口服給藥后一般地在6至12小時(shí)間觀察到Palbociclib的均數(shù)Cmax(達(dá)峰濃度，Tmax)。口服125 mg劑量后IBRANCE的均數(shù)**生物利用度為46%。在給藥范圍25 mg至225 mg，AUC和Cmax 一般隨劑量正比例增加。重復(fù)每天一次給藥后8天內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。用重復(fù)每天一次給藥，palbociclib被積蓄有中位積蓄比值2.4(范圍1.5-4.2)。食物影響：空腹條件下人群Palbociclib吸收和暴露非常低約13%。在這個(gè)人群小亞組中食物攝入增加palbociclib暴露，但不改變對(duì)其余人群palbociclib暴露至臨床相關(guān)程度。因此，食物攝入減低palbociclib暴露的受試者間變異性，支持IBRANCE與食物的給予。當(dāng)在IBRANCE給藥前1小時(shí)和后2小時(shí)給予高脂肪，高熱量食物時(shí)(約800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里分別來(lái)自蛋白，碳水化物和脂肪)，與IBRANCE在過(guò)夜空腹條件給予比較，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax分別增加21%和38%，12%和27%，當(dāng)給予低脂肪，低熱量食物(約400至500卡有120，250，和28至35 卡分別來(lái)自蛋白，碳水化合物和脂肪)，和分別13%和24%，當(dāng)中度脂肪，標(biāo)準(zhǔn)熱量食物(約500 to 700卡有75至105，250至350和175至245卡分別來(lái)自蛋白，碳水化合物和脂肪)。
分布：在體外palbociclib與人血漿蛋白的結(jié)合是約85%，跨越濃度范圍500 ng/mL至5000 ng/mL無(wú)濃度依賴性。幾何均數(shù)表觀分布容積(Vz/F)為2583 L(26% CV)。
代謝：在體外和在體內(nèi)研究表明palbociclib在人中進(jìn)行肝代謝。人口服單次給予125 mg劑量[14C]palbociclib后，對(duì)palbociclib主要代謝途徑涉及氧化和而磺化，與乙�；推咸烟侨┧峄暙I(xiàn)作為次要途徑。Palbociclib是在血漿中主要循環(huán)-衍生實(shí)體(23%)。主要循環(huán)代謝物是palbociclib的葡萄糖醛酸結(jié)合物，雖然在排泄物中它僅代表1.5%的給與劑量。Palbociclib被廣泛地代謝，未變化藥物分別占糞和尿中放射性的2.3%和6.9%。在糞中，palbociclib氨基磺酸結(jié)合物是主要藥物相關(guān)化合物，占給藥劑量的26%。在體外研究用人肝細(xì)胞，肝胞液和S9分量，和重組SULT酶表明在palbociclib代謝中主要涉及CYP3A和SULT2A1。
消除：有晚期乳癌患者中Palbociclib表觀口服清除率幾何均數(shù)(CL/F)是63.1 L/hr(29%CV)，和血漿消除半衰期均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)是29(±5)小時(shí)。在6例健康男性受試者給予單次口服劑量[14C]palbociclib，在15天被回收中位總給予放射性劑量的91.6%；糞(劑量74.1%)為主要排泄途徑，與尿中回收17.5%劑量。被排泄多數(shù)物料是代謝物。
年齡、性別、和體重：根據(jù)在183例癌癥患者一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析(50例男性和133例女性患者，年齡范圍從22至89歲，和體重范圍從37.9至123 kg)，性別對(duì)palbociclib的暴露沒(méi)有影響，和年齡和體重對(duì)palbociclib的暴露無(wú)臨床上重要影響。
【動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)】
在大鼠中在27-周重復(fù)劑量毒理學(xué)研究鑒定出伴隨胰腺中變化(胰島細(xì)胞空泡形成)葡萄糖代謝改變(糖尿，高血糖，胰島素減低)，眼(白內(nèi)障，晶體退行性變性)，牙(在活躍生長(zhǎng)牙中牙釉細(xì)胞退行性變性/壞死)，腎(小管空泡形成，慢性進(jìn)展性腎病變)，和脂肪組織(萎縮)和在雄性在劑量≥30 mg/kg/day*常見(jiàn)(在推薦劑量時(shí)人暴露(AUC)約11倍)。在大鼠15-周重復(fù)-劑量毒理學(xué)研究存在有些這些發(fā)現(xiàn)(糖尿/高血糖，胰島細(xì)胞空泡形成，和腎小管空泡形成)，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低。在這些研究所用大鼠在研究開(kāi)始時(shí)約7周齡。在犬重復(fù)劑量至39周時(shí)間毒理學(xué)研究沒(méi)有鑒定到改變的葡萄糖代謝或在胰腺，眼，牙，腎，和脂肪組織中伴隨變化。
【臨床研究】
研究1是在有ER-陽(yáng)性，HER2-陰性晚期乳癌，對(duì)其晚期疾病未曾接受過(guò)既往全身治療絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放，多中心IBRANCE加來(lái)曲唑相比單獨(dú)來(lái)曲唑的研究。在研究1中總共165例患者被隨機(jī)化。是按疾病部位分層隨機(jī)化(內(nèi)戰(zhàn)臟相比骨只相比其他)和通過(guò)無(wú)疾病-間期(從輔助治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)>12個(gè)月相比從輔助治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)或晚期疾病從頭開(kāi)始≤12個(gè)月)�？诜o予IB

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聯(lián) 系人：李先生
聯(lián)系地址：濟(jì)南市高新區(qū)
電　　話： 0571-85885083

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