沙庫比曲纈沙坦鈉原料及片劑

發(fā)布時間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數(shù)：1981　類別：其它

詳情介紹

一、品種基本介紹
【項目名稱】帕波克利(帕布昔利布(palbociclib)原料及膠囊
【結構式】

【分子式】C24H29N7O2
【分子量】447.5328
【CAS NO】571190-30-2
【商品名】IBRANCE
【制劑規(guī)格】膠囊(75mg；100mg；125mg)
【注冊分類】化藥3.1類
【適應癥】突破性乳腺癌藥。
IBRANCE是適用與來曲唑聯(lián)用對有雌激素受體(ER)-陽性，人表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期乳癌絕經后婦女作為初始基于內分泌治療對其轉移疾病的治療。這個適應證是根據(jù)無進展生存(PFS)在加速批準下被批準的。對此適應證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的證明和描述。
【用法用量】IBRANCE的推薦劑量是一粒125 mg膠囊口服服用每天一次共21連續(xù)天接著不用治療7天組成一個28天完整療程。IBRANCE應與食物服用與來曲唑2.5mg每天一次聯(lián)用連續(xù)28-天療程自始至終給予。應鼓勵患者在每天接近相同時間服用他們的劑量。
如患者嘔吐或丟失一劑，在那天不應服用另外劑量。在尋常的時間服用下一次處方劑量。IBRANCE膠囊應被整吞(在吞咽前不要咀嚼，壓碎或打開膠囊)。如破碎，壓碎或不完整時不應攝入膠囊。
【原研情況】批準日期：2015年2月3日；公司：輝瑞制藥Pfizer Inc.
【國內注冊情況】國內共6家注冊申報，正大天晴以“帕波克利”名字申報。2013年輝瑞提交本品的進口申請，2014年7月已批準臨床，截止至2015年3月處于Ⅲ期臨床階段
【專利情況】化合物專利保護期至2023年。
二、產品特點
【作用機制】Palbociclib是一種周期蛋白-依賴激酶(CDK)4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6是導致細胞增殖信號通路的下游。在體外，palbociclib雌激素受體(ER)-陽性乳癌細胞株通過阻斷細胞從細胞周期G1進入S期的進展減低細胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的聯(lián)合處理與單獨各個藥物處理比較，乳癌細胞株導致視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的減低導致減低E2F表達和信號和阻止增加生長。在體外用palbociclib和抗雌激素聯(lián)合處理ER-陽性乳癌細胞株導致增加細胞衰老，在藥物去除后持續(xù)至6天。體內研究用一種患者-衍生的ER-陽性乳癌異種移植動物模型顯示palbociclib和來曲唑組合與各個藥物單獨比較，增加Rb磷酸化，下游信號和腫瘤生長的抑制作用。
【藥代動力學】
有實體腫瘤患者包括晚期乳癌和在健康受試者中確定palbociclib藥代動力學特征。
吸收：在口服給藥后一般地在6至12小時間觀察到Palbociclib的均數(shù)Cmax(達峰濃度，Tmax)。口服125 mg劑量后IBRANCE的均數(shù)**生物利用度為46%。在給藥范圍25 mg至225 mg，AUC和Cmax 一般隨劑量正比例增加。重復每天一次給藥后8天內實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。用重復每天一次給藥，palbociclib被積蓄有中位積蓄比值2.4(范圍1.5-4.2)。食物影響：空腹條件下人群Palbociclib吸收和暴露非常低約13%。在這個人群小亞組中食物攝入增加palbociclib暴露，但不改變對其余人群palbociclib暴露至臨床相關程度。因此，食物攝入減低palbociclib暴露的受試者間變異性，支持IBRANCE與食物的給予。當在IBRANCE給藥前1小時和后2小時給予高脂肪，高熱量食物時(約800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里分別來自蛋白，碳水化物和脂肪)，與IBRANCE在過夜空腹條件給予比較，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax分別增加21%和38%，12%和27%，當給予低脂肪，低熱量食物(約400至500卡有120，250，和28至35 卡分別來自蛋白，碳水化合物和脂肪)，和分別13%和24%，當中度脂肪，標準熱量食物(約500 to 700卡有75至105，250至350和175至245卡分別來自蛋白，碳水化合物和脂肪)。
分布：在體外palbociclib與人血漿蛋白的結合是約85%，跨越濃度范圍500 ng/mL至5000 ng/mL無濃度依賴性。幾何均數(shù)表觀分布容積(Vz/F)為2583 L(26% CV)。
代謝：在體外和在體內研究表明palbociclib在人中進行肝代謝。人口服單次給予125 mg劑量[14C]palbociclib后，對palbociclib主要代謝途徑涉及氧化和而磺化，與乙�；推咸烟侨┧峄暙I作為次要途徑。Palbociclib是在血漿中主要循環(huán)-衍生實體(23%)。主要循環(huán)代謝物是palbociclib的葡萄糖醛酸結合物，雖然在排泄物中它僅代表1.5%的給與劑量。Palbociclib被廣泛地代謝，未變化藥物分別占糞和尿中放射性的2.3%和6.9%。在糞中，palbociclib氨基磺酸結合物是主要藥物相關化合物，占給藥劑量的26%。在體外研究用人肝細胞，肝胞液和S9分量，和重組SULT酶表明在palbociclib代謝中主要涉及CYP3A和SULT2A1。
消除：有晚期乳癌患者中Palbociclib表觀口服清除率幾何均數(shù)(CL/F)是63.1 L/hr(29%CV)，和血漿消除半衰期均數(shù)(±標準差)是29(±5)小時。在6例健康男性受試者給予單次口服劑量[14C]palbociclib，在15天被回收中位總給予放射性劑量的91.6%；糞(劑量74.1%)為主要排泄途徑，與尿中回收17.5%劑量。被排泄多數(shù)物料是代謝物。
年齡、性別、和體重：根據(jù)在183例癌癥患者一項群體藥代動力學分析(50例男性和133例女性患者，年齡范圍從22至89歲，和體重范圍從37.9至123 kg)，性別對palbociclib的暴露沒有影響，和年齡和體重對palbociclib的暴露無臨床上重要影響。
【動物毒理學和/或藥理學】
在大鼠中在27-周重復劑量毒理學研究鑒定出伴隨胰腺中變化(胰島細胞空泡形成)葡萄糖代謝改變(糖尿，高血糖，胰島素減低)，眼(白內障，晶體退行性變性)，牙(在活躍生長牙中牙釉細胞退行性變性/壞死)，腎(小管空泡形成，慢性進展性腎病變)，和脂肪組織(萎縮)和在雄性在劑量≥30 mg/kg/day*常見(在推薦劑量時人暴露(AUC)約11倍)。在大鼠15-周重復-劑量毒理學研究存在有些這些發(fā)現(xiàn)(糖尿/高血糖，胰島細胞空泡形成，和腎小管空泡形成)，但發(fā)生率和嚴重程度較低。在這些研究所用大鼠在研究開始時約7周齡。在犬重復劑量至39周時間毒理學研究沒有鑒定到改變的葡萄糖代謝或在胰腺，眼，牙，腎，和脂肪組織中伴隨變化。
【臨床研究】
研究1是在有ER-陽性，HER2-陰性晚期乳癌，對其晚期疾病未曾接受過既往全身治療絕經后婦女進行的一項隨機化，開放，多中心IBRANCE加來曲唑相比單獨來曲唑的研究。在研究1中總共165例患者被隨機化。是按疾病部位分層隨機化(內戰(zhàn)臟相比骨只相比其他)和通過無疾病-間期(從輔助治療結束至疾病復發(fā)>12個月相比從輔助治療結束至疾病復發(fā)或晚期疾病從頭開始≤12個月)。口服給予IB

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聯(lián) 系人：李先生
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