依匹哌唑原料及片

發(fā)布時間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數：1549　類別：其它

詳情介紹

一、項目基本介紹
項目名稱：依匹哌唑
英文名稱：Brexpiprazole（OPC- 34712）
化學名稱：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪．1-一基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮
分子式：C25H27N3028
分子量：433.57
CAS號：91361 l-97-9
劑型：片劑
規(guī)格：1mg，2mg
注冊分類：化藥3.1
適應癥：用于治療精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。
用法用量：重度抑郁癥：1-3mg/日、一天一次，精神分裂癥，1-6 mg/日, 一天一次，口服。
二、國內外上市注冊情況：
國內外上市情況：2015年7月11日，日本大冢制藥和丹麥靈北（Lundbeck）公司宣布，美國FDA已批準Rexulti（brexpiprazole，依匹哌唑）作為成人嚴重抑郁癥（MDD）治療輔助用藥，以及成人精神分裂癥治療藥。Rexulti由大冢發(fā)現，與靈北共同開發(fā)。這兩家公司共同銷售。
國內注冊申報情況：國內僅北京康立生醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司一家2015-11-11注冊申報。
三、專利情況：
1、化合物專利：200680011923.0，WO2006112464（Product），中國同族專利：CN101155804，用于治療精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩，申請日：2006-04-12，到期日：2026-04-12，法律狀態(tài)：有權。
2、組合物專利：WO2012026562（Formulation），中國同族專利：CN103025318，含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的懸浮液和塊狀組合物，申請日：2011.08.19，實質審查階段
3、組合物、成鹽及用途專利：201280017329.8，WO2012137971，中國同族專利：CN103547260，用于治療中樞系統疾病的包含Brexpiprazole或其鹽和第二種藥物的組合，申請日： 2012.04.04，實質審查階段
4、工藝專利：201280037121.2，申請日：2012-07-27，到期日：2032-07-27，法律狀態(tài)：審中-實審。
四、產品特點
Brexpiprazole是5-HT1A和多巴胺D2受體部分激動劑，5-HT2A和去甲腎上腺素α1b/2c受體拮抗劑。具有獨特的藥理學靶向性，針對一系列廣泛的精神障礙疾病的治療均有效果，且**性和耐受性良好。與阿立哌唑相比，brexpiprazole在與多巴胺D2受體(0．295nm)、5-HT2A受體(0．473nm)和5-HT1A受體(0．12nm)表現出更高的親和力，而對H、M1受體的親和力相對較低。通過多巴胺觀察到brexpiprazole部分(40％)抑制毛喉素誘導的環(huán)磷酸腺苷蓄積(相對EC50=4nm)，顯示了其比阿立哌唑稍低的D2內在活性。brexpiprazole有力地增加了鳥苷-5．氧(3-硫代)三磷酸鹽([35S]GTPTS)與人5-HT1A受體的結合(EC5o=0.49 nm)，表明其對5-HT1A受體有部分激動作用。在大鼠的行為藥理學模型中，brexpiprazole是一個強有力的阿樸ma啡誘導的快速移動、刻板行為以及條件性回避反應的抑制劑，表明其具有D2拮抗作用。brexpiprazole與5．HT2A受體具有相對高的親和力，表現出brexpiprazole劑量相關性地抑制(+/-)．2，5一二甲氧基。4．碘安非他命引起的甩頭反應，提示其作為5-HT2A受體拮抗劑比阿立哌唑更為有效。與其他D2受體拮抗劑相比，brexpiprazole沒有增加利血平預處理大鼠的血漿催乳素水平，從而表現出體內的D2受體部分激動作用。brexpiprazole表現出了與阿立哌唑類似的較低的強直性昏厥傾向。
brexpiprazole的各靶點產生的藥理作用如下：多巴胺D2受體部分激動劑(改善陽性和陰性癥狀，認知功能障礙和抑郁癥狀)；5-HT2A受體拮抗劑(改善陰性癥狀，認知功能障礙，抑郁癥狀，失眠)；腎上腺素受體拮抗劑(改善精神分裂癥的陽性癥狀)；5-HT攝�。贁z取的抑制作用(改善抑郁癥狀)；5-HT1A受體部分激動劑(抗焦慮和抗抑郁活性)；5-HT7受體拮抗劑(體溫調節(jié)晝夜節(jié)律，學習和記憶，睡眠)。
五、臨床療效
2014年12月，大冢制藥和靈北制藥在在第53屆美國神經精神藥理學年會(ACNP)上公布brexpiprazole作為抗抑郁治療(ADT)的輔助藥物治療重度抑郁癥的臨床效果數據。該結果以海報的形式展示，題為”重度抑郁輔助治療藥物Brexpiprazole (OPC-34712)的**性和有效性：兩個關鍵臨床研究結果。
這兩個臨床三期試驗分別評價brexpiprazole輔助治療重度抑郁和對抗抑郁治療(ADT)反應不足患者的耐受性，**性和有效性(研究1:NCT01360645; 研究 2: NCT01360632)。納入對常見的1到3個抗抑郁治療方案(ADT)反應不足的患者進行單盲為期8周的抗抑郁治療，若仍反應不足隨機分為ADT與brexpiprazole聯用組和ADT與安慰劑組治療六周。該研究主要終點為從基線到治療六周后MADRS量表總分的變化。
這兩個臨床研究的主要發(fā)現包括：
1. brexpiprazole輔助治療與安慰劑相比能夠有效提高MADRS量表總分在為期六周研究1(2mg+ADT[N=175]:-3.21, p=0.0002)和研究2中(1mg+ADT [N=211]: -1.30, p=0.0737; 3mg+ADT[N=213]:-1.95, p=0.0079)。
2.本研究中brexpiprazole組和安慰劑組中途退出病例少，完成率都非常高(>90%)，**試驗組因為副反應退出試驗的都很少(1mg=1.3%, 2mg = 3.2%, 3mg = 3.5%, 安慰劑 = 0.7%)，僅有一位患者因為對brexpiprazole無反應而退出。
3. 本研究中**劑量brexpiprazole試驗組發(fā)生鎮(zhèn)靜或激越副作用都非常少。
4. 在brexpiprazole 1mg+ADT (N=226), 2mg+ADT (N=188), 3mg+ADT(N=229)三個試驗組與安慰劑+ ADT組對比時，*常見的副反應（任何組內發(fā)生率>5%且試驗組發(fā)生率為安慰劑組兩倍以上）是靜坐不能(4.4%,7.4%, 13.5%vs.1.7%)，體重增加(6.6%, 8.0%, 5.7% vs. 1.9%)，震顫(4.0%, 2.1%, 5.2%vs.2.2%)，困倦(4.0%, 4.3%, 5.7% vs. 0.5%)和鼻咽炎(6.6%, 1.1%. 3.1% vs. 1.7%)。
I期臨床
brexpiprazole的I期臨床研究目的在于評估其2～3mg多劑量口服給藥作為老年人的抑郁癥治療輔助療法的**性和耐受性。在多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中，24名70~85歲的老年重度抑郁癥患者分為3組，第1組，14d逐步增量階段，而后2～3mg／d，連用28 d；第2組，14 d逐步增量階段，而后3 mg／d，連用14 d；第3組，21d逐步增量階段，而后3 mg／d，連用14

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聯系人：李先生
聯系地址：濟南市高新區(qū)
電　　話： 0571-85885083

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