西他沙星大生產(chǎn)工藝技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時(shí)間：2017/10/23 10:37:00　瀏覽次數(shù)：566　類別：其它

詳情介紹

【項(xiàng)目名稱】西他沙星大生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)讓（可以先提供生產(chǎn)工藝，客戶確認(rèn)后付款）

西他沙星（sitafloxacin hydrate）化學(xué)名為7-[(7S)-7- 氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5- 基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]- 1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病。本品可開發(fā)成口服給藥也可注射給藥。該口服喹諾酮藥Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)(I)已在世界**個(gè)市場日本上市。補(bǔ)償價(jià)定在每50mg片劑228日元(2．17美元)，10 細(xì)顆粒劑每包576日元。　
本品由于結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙胺基團(tuán)，而具有良好的藥代動力學(xué)特性，并可以減輕不良反應(yīng)，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng)。本品不僅**增強(qiáng)了對革蘭陽性菌的抗菌活性，而且對臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。關(guān)于本品體外抗菌活性的研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于 70%，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，本品可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。
研發(fā)公司：**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）批準(zhǔn)日期：2008年5月國內(nèi)申報(bào)情況：CDE受理2家國外上市情況：西他沙星（sitafloxacin hydrate）是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物�？诜瑒┖图�(xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本**制藥公司在日本進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，用于治療細(xì)菌感染。注射劑型在美國和歐洲進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。片劑在美國進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。　　
西他沙星（sitafloxacin hydrate）是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物�？诜瑒┖图�(xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本**制藥公司在日本進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，用于治療細(xì)菌感染。注射劑型在美國和歐洲進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。片劑在美國進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，在歐洲進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2008～2009 年在美國上市。目前國內(nèi)尚沒有申報(bào)或不良反應(yīng)：該化合物含有順式(1R,2S)-2- fluorocyclopropylamine基團(tuán)，該基團(tuán)對于西他沙星不良反應(yīng)的降低和更好的藥代動力學(xué)特性是必需的。
臨床試驗(yàn)表明西他沙星可以用于尿路感染、呼吸道感染和皮膚軟組織感染的治療，但目前尚無比較研究數(shù)據(jù)。作用機(jī)制：西他沙星具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。知識產(chǎn)權(quán)狀況：本品化合物專利于1988年申請，由于我國專利法限制，該化合物專利未在我國申請，國外公司在國內(nèi)僅申請了合成工藝專利及制劑專利。通過工藝改進(jìn)，可以避開國內(nèi)專利限制。藥理作用在一項(xiàng)研究中，對于超過5000種臨床分離菌株中的大多數(shù)革蘭氏陰性菌，西他沙星的活性要強(qiáng)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。
西他沙星對肺炎鏈球菌、 S. pyogenes、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血桿菌、 Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis 菌的活性要強(qiáng)于司帕沙星（sparfloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006- 3.13μg/ml)。西他沙星是其中對腸內(nèi)桿菌科活性*強(qiáng)的化合物。西他沙星對莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸鈣不動桿菌（Acinetobacter calcoaceticus，MIC90=0.39μ g/ml）的活性和司帕沙星相當(dāng)。環(huán)丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）對產(chǎn)酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相當(dāng)，環(huán)丙沙星對奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相當(dāng)。對于其他檢測的菌株，西他沙星的活性都要強(qiáng)于上述抗生素（包括洛美沙星）。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，西他沙星對革蘭氏陽性菌的活性是環(huán)丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星可以抑制90%的分離菌株，包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和凝血酶陰性的鏈球菌，MIC90<=0.25mg/L。
西他沙星對N. gonorrhoeae的臨床分離株，特別是攜帶有突變DNA 解旋酶的喹諾酮耐藥性菌株的活性要**強(qiáng)于環(huán)丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。軟瓊脂稀釋法顯示西他沙星體外對厭氧菌的活性較高，MIC90分別為：Bacteroides fragilis (1mg/L)、 Clostridium difficile (0.12)、C. perfringens (0.06)、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星對檢測的**厭氧菌的活性*強(qiáng)，其后依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。藥代動力學(xué) 健康志愿者單次口服西他沙星25-200mg， Cmax值以劑量依賴的方式提高，范圍為0.29-1.86μ g/ml，AUC值的范圍為1.52-12.03μg/ml×h。在禁食情況下，t1/2β為4.40-5.02h；VdSS為1.46- 1.96L/kg；tmax為1.0-1.3h；CL為285-328 ml/min。48小時(shí)尿回收率為給藥劑量的69-74%，糞便排出只占3%。給藥劑量為100mg情況下，血清蛋白結(jié)合率大約為50%。多次給藥并不會明顯影響藥代動力學(xué)，表明西他沙星不易出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。西他沙星主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖苷酯衍生物，約占大鼠血清藥量的30-38%，尿中藥量的5-12%。
臨床試驗(yàn) 以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉科感染、牙科•口腔外科感染及性病感染患者為對象的臨床試驗(yàn)中，西他沙星每次50mg，1日2次或每次 100mg，1日2次給藥，市場概況喹諾酮類藥近年來發(fā)展十分迅速，因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和靜注劑型，目前在我國的臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)普遍，尤其是新開發(fā)上市的藥物在呼吸系統(tǒng)感染疾病的治療方面具有**優(yōu)勢。從研發(fā)的角度看，喹諾酮類是當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，國外有將近50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段。上世紀(jì)90年代，以日本為代表，喹諾酮類藥物迎來**次發(fā)展高峰；進(jìn)入21世紀(jì)，隨著社會的進(jìn)步，許多疾

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