“達沙替尼片”仿制藥及一致性評價

發(fā)布時間：2020/10/22 16:45:00　瀏覽次數(shù)：3288　類別：其它

詳情介紹

【原研企業(yè)】百時美施貴寶
【注冊分類】化藥4類
【規(guī) 格】 20mg、50mg、70mg、100mg
【適應(yīng) 癥】
本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血�。–ML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
【項目簡介】
1.化學(xué)名稱
本品主要成份為達沙替尼，化學(xué)名稱為：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。
2.藥理毒理
達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。
體外研究中，達沙替尼在表達**伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內(nèi)的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所單獨進行的體內(nèi)試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源于生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。
3.藥代動力學(xué)
達沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時內(nèi)達到峰值濃度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露（AUCτ）的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時。
來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14%。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。
在患者中，達沙替尼具有較大的表觀分布容積（2,505L），表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗表明，達沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96%。
達沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼的健康受試者中，原形達沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負責(zé)達沙替尼代謝的酶。
達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。
該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼后，大約89%劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。
4.用法用量
Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應(yīng)當一致，早上或晚上均可。
Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服。
5.生產(chǎn)企業(yè)
百時美施貴寶、正大天晴。
6.專利情況
未有相關(guān)專利。
7.國內(nèi)外研發(fā)概況
達沙替尼為一種口服的強效致癌激酶的抑制劑，現(xiàn)正在開展將其用于治療各期慢性髓細胞白血�。–ML）、費城染色體陽性急性淋巴細胞白血�。≒h+ALL）和實體瘤患者的研究工作。達沙替尼由美國Bristol-MyersSquibbCompany開發(fā)，2013年進口我國。
8.制劑工藝
本公司掌握先進的達沙替尼片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。
制劑處方：達沙替尼、一水乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂等。
制備工藝：濕法制粒、干燥、混合、壓片、包衣。
【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】
本公司掌握先進的達沙替尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供達沙替尼原料藥的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：王經(jīng)理
聯(lián)系地址：山東泰安國家高創(chuàng)中心
電　　話： 0571-85885083

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