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奈韋拉平膠囊
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【藥品名稱】
通用名稱：奈韋拉平膠囊
英文名稱：NevirapineCapsules
商品名稱：偉樂司
【成份】奈韋拉平
【性狀】本品為硬膠囊劑，內容物為類白色粉末。
【適應癥】
本品適用于治療HIV-1（人類免疫缺陷病毒）感染，單用易產生耐藥性，應與其他抗HIV-1藥物聯合用藥
【功能主治】本品適用于治療HIV-1（人類免疫缺陷病毒）感染，單用易產生耐藥性，應與其他抗HIV-1藥物聯合用藥
【規(guī)格】0.2g
【包裝】塑料瓶裝，12粒/瓶或24粒/瓶。鋁-塑泡罩包裝，6粒/板，2板/盒或4板/盒。
【用法用量】
本品應同時使用一種或一種以上的其它抗HIV-1藥物成人：口服，一次200mg，一日一次，連續(xù)14天(這一導入期的應用可以降低皮疹的發(fā)生率)；之后改為一日兩次，一次200mg。兒童患者：2個月至8歲(不含8歲)的兒童患者推薦口服劑量是用藥最初14天內一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次7mg/kg。8歲及8歲以上的兒童患者推薦劑量為最初14天內，一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次4mg/kg。任何患者每天的總用藥量不能超過400mg。應告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。如果患者停用奈韋拉平超過七天，應按照給藥的原則重新開始，即200mg藥物，每日一次連續(xù)14天，之后每次200mg，每日二次；兒童則根據年齡4或7mg/kg。
【不良反應】
成年人：除皮疹和肝功能異常外，在所有臨床研究中與奈韋拉平治療有關的最常見的不良反應有惡心、疲勞、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。臨床研究的經驗及臨床實踐顯示最嚴重的不良反應為重癥肝炎/肝衰竭，包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死溶解癥及過敏反應。其特征為嚴重的皮疹，伴全身癥狀，如發(fā)熱、不適、易疲勞、肌痛或關節(jié)痛，以及內臟損害，如肝炎、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞缺乏癥、腎功能損害。用奈韋拉平治療的患者曾報道出現過肝炎、嚴重的危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型臨床試驗中，有1121名患者接受平均超過一年奈韋拉平治療，其發(fā)生嚴重肝臟事件的危險性是1.2%(安慰劑組為0.6%)。治療的前12周是個臨界期，但上述癥狀也會在以后出現。在用抗逆轉錄酶治療前丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶指數偏高或有受乙型或丙型肝炎感染經歷的患者出現肝臟事件的幾率較高。奈韋拉平最普遍的臨床毒性為皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期對照研究使用聯合用藥方案的患者中出現與奈韋拉平有關的皮疹的患者占16%。在這些臨床試驗中，服用奈韋拉平的患者35%出現皮疹，而對照組中服用齊多夫定+去羥肌苷或單用齊多夫定的患者有19%出現皮疹。奈韋拉平組出現嚴重的危及生命的皮膚反應發(fā)生率為6.6%，對照組為1.3%。皮疹通常為輕度至中度的紅斑樣丘疹、丘斑疹，有或沒有瘙癢，分布于軀干、面部或四肢。皮疹多數在服藥最初6周內出現。嚴重的皮疹大多出現于服藥的前28天；25%嚴重皮疹患者需住院治療，有一名患者需進行外科治療�？偣灿�7%的患者由于皮疹而放棄奈韋拉平治療。兒童患者：兒童患者除了粒細胞減少更為常見外，其他與奈韋拉平相關的常見不良反應報道與成人中觀察到的一致。奈韋拉平對出生不滿一個月的嬰兒的安全性尚未確定。
【禁忌】對奈韋拉平過敏者禁用。對由于嚴重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過敏反應和奈韋拉平引起的肝炎而中斷奈韋拉平治療的患者不能重新服用。在服用奈韋拉平期間，曾出現AST或ALT＞正常值上限5倍，重新服用奈韋拉平后迅速復發(fā)肝功能不正常的患者應禁用。
【注意事項】
本品治療后的最初8周是很關鍵的階段，對患者情況需進行嚴密的監(jiān)測，及時發(fā)現潛在的嚴重和威脅生命的皮膚反應或嚴重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴格遵守劑量要求，尤其是在14天導入期時。對于監(jiān)測的頻率，有專家指出至少每月一次以上，特別在增加劑量之前及增加后2周。對肝臟的影響：用奈韋拉平治療的患者中曾出現嚴重的、致命的肝臟毒性，包括急性及膽汁淤積性肝炎、肝壞死。嚴重的肝臟疾病大多發(fā)生于治療的前12周內，但有一些患者較遲出現。通常，在抗病毒治療開始時就出現ALT或AST水平升高，則抗病毒治療期間肝臟發(fā)生不良事件的危險性就更高，應用奈韋拉平治療亦如此。應告知患者奈韋拉平主要的毒性作用是對肝臟的作用，因此在最初用藥的8周內應密切觀察該作用，監(jiān)測ALT和AST水平。在用藥間歇期間，也應監(jiān)測肝功能。應告知患者若出現肝炎的前驅癥狀，應立即就醫(yī)。皮膚反應：應用奈韋拉平治療的患者中曾出現嚴重的及致命的皮膚反應，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征、表皮中毒性壞死溶解癥及以皮疹、全身癥狀、器官功能紊亂為特征的高敏反應。如果患者出現單獨的皮疹應嚴密觀察。對于產生嚴重皮疹或伴隨全身癥狀(如發(fā)燒、水腫、肌肉或關節(jié)痛、水泡、口腔損害、結膜炎或全身不適)的皮疹，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征、表皮中毒性壞死溶解癥的患者應立即永久性停藥并進行檢查。對伴有全身癥狀的高敏反應的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞缺乏、腎功能障礙或有其他內臟受損跡象患者，必須永久性停藥。應告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因導入期可以降低皮疹的發(fā)生率，故此階段是必要的。若患者在導入期十四天內出現皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。在奈韋拉平治療的前14天內同時服用強的松(40mg/天)不能降低與奈韋拉平相關的皮疹，并可增高在服用奈韋拉平最初6周內皮疹的發(fā)生率。婦女服用奈韋拉平不能再采用口服避孕藥及其他激素法進行避孕�；颊邞酒分委熚达@示可減少HIV-1傳染給他人的危險性。本品不能治愈HIV-1感染；患者可能繼續(xù)出現艾滋病并發(fā)癥包括機會性感染，因此，患者仍需在醫(yī)生監(jiān)護下治療�；颊咭欢ㄒ刺幏矫刻旆帲唇涐t(yī)生允許不能擅自調整劑量。若漏服藥物，應盡快服用下一次藥物，無須加倍服用。奈韋拉平主要由肝臟代謝，由腎進行代謝物的消除。因此肝、腎功能衰竭患者用藥時要特別注意。當奈韋拉平作為抗逆轉錄酶體系的一部分時，在開始用藥前應對每一成分了解。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：受孕大鼠和兔的生殖研究中未發(fā)現明顯致畸作用。當大鼠在給藥劑量所產生的系統暴露量（以AUC計）高出臨床推薦劑量下人體系統暴露量的50%時，可見胎仔體重明顯下降，但對母體及胎仔發(fā)育無影響。對妊娠婦女缺乏合適的、對照的治療HIV-1的感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時，才考慮孕婦使用本品。哺乳：從一項正在進行中的藥代動力學研究（ACTG250）的初步結果看，對于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時開始單次服用本品100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過胎盤并存在于乳汁中。建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以免產后傳染給嬰兒HIV。
【兒童用藥】兒童的清除率比成人快，且隨年齡的增大而清除率降低。副作用與成人類似。
【老人用藥】對55歲以上的HIV-1患者，奈韋拉平的藥代動力學尚未評估
【藥物相互作用】
奈韋拉平是肝細胞色素P450代謝酶的誘導劑，可以降低主要由CYP3A、CYP2B代謝的藥物的血漿濃度。因此如果患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個穩(wěn)定劑量的治療，若開始合用本品，前者劑量需要調整。核苷類逆轉錄酶抑制劑：本品與齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓合用時無需調整這些藥物的劑量。一項以齊多夫定治療為背景的治療研究，患者接受奈韋拉平+去羥肌苷或奈韋拉平+扎西他賓的治療，研究表明奈韋拉平對齊多夫定及扎西他賓的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均無影響。利托那韋：本品與利托那韋合用時，不需調整劑量。一項為期49天的臨床試驗(n=14)表明HIV-1感染患者同時接受奈韋拉平與利托那韋（600mg，每日兩次，采用劑量漸增的用藥方案）的治療，兩者血漿濃度均無明顯變化。茚地那韋：一項為期36天的臨床試驗（n=19）表明HIV-1感染患者同時接受奈韋拉平與茚地那韋(800mg，8小時一次)的治療，茚地那韋AUC平均下降28%(95%CI-39，-16)，Cmax平均下降11%(95%CI-49，+59)。對于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在影響，還沒有肯定的臨床結論。對比奈韋拉平在此次研究中與以往的藥代動力學參數可知與茚地那韋聯合使用對奈韋拉平的藥代動力學無影響。沙奎那韋：一項為期42天的臨床試驗(n=23)表明HIV-1感染患者同時接受奈韋拉平與沙奎那韋(硬膠囊，600mg，一天三次)的治療，結果表明二者合用導致沙奎那韋AUC平均下降24%(95%CI-42，-1)，Cmax平均下降8%(95%CI-47，-1)。由于相互作用，導致沙奎那韋硬膠囊AUC下降，可能進一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯合用藥不影響奈韋拉平的藥代動力學。酮康唑：本品不能與酮康唑同時用藥。HIV-1感染患者(n=22)服用奈韋拉平2周，每天一次，每次200mg；然后繼續(xù)服用2周，每天2次，每次200mg，4周內同時酮康唑400mg/日，研究發(fā)現酮康唑的AUC和Cmax均下降。與以往資料相比，與酮康唑合用，奈韋拉平的血漿濃度增高15-30%。因此奈韋拉平與酮康唑不應合并用藥。接受奈韋拉平長期治療的患者如若服用過甲氰咪胍和大環(huán)內酯類藥物，(CYP3A抑制劑)，奈韋拉平穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別增高為+21%(n=11)和+12%(n=24)。奈韋拉平對CYP3A的影響會使其他主要依靠CYP3A代謝的藥物的血漿濃度降低。如果患者以固定的劑量使用依靠CYP3A代謝的藥物，在開始奈韋拉平治療時，要注意劑量調節(jié)。利福平/利福布汀：奈韋拉平與利福平治療時是否需要進行劑量調節(jié)還沒有很充足的數據。所以這些藥物只能在有明顯適應癥及認真監(jiān)測下聯合使用。利福布汀可使奈韋拉平的系統清除率有明顯增高(9%)，該變化無重要臨床意義，同時服用奈韋拉平與利福布汀是安全的，不需要調整劑量。口服避孕藥：奈韋拉平對口服避孕藥藥代動力學影響的臨床數據尚不健全。奈韋拉平會降低口服避孕藥(包括一些激素類避孕品)的血漿濃度；因此這些藥物不能與奈韋拉平合用。對正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建議使用其它方式避孕�；颊呖诜茉兴幱靡哉{節(jié)激素水平時，若合服奈韋拉平，應對前者進行監(jiān)測。美沙酮：奈韋拉平會增加肝代謝而降低美沙酮的血漿濃度。據報道同時應用美沙酮和奈韋拉平的患者曾出現戒斷綜合癥。因此，美沙酮維持給藥的患者合用奈韋拉平時，建議仔細觀察戒斷綜合癥征象并對美沙酮的劑量進行相應的調整。其他：利用人的肝細胞微粒體的體外研究表明奈韋拉平水解代謝不受氨苯砜、利福布汀、利福平、及甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基噁唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平的羥化代謝。
【藥物過量】奈韋拉平過量尚無已知解毒藥。有報道過量使用奈韋拉平劑量每日800～1800mg，連續(xù)15天�；颊邥霈F浮腫、紅斑、乏力、發(fā)熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐及體重減輕等癥狀。停藥后所有癥狀均好轉。
【藥理】作用機制：奈韋拉平是人體免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）。奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接結合，并通過破壞該酶的催化位點來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚核酶的活性。奈韋拉平不與底物或三磷酸核苷產生競爭。奈韋拉平對HIV-2病毒的逆轉錄酶及真核細胞DNA聚核酶(如人類DNA聚核酶α、β、γ或δ)無抑制作用。體外敏感性：體外HIV-1病毒對奈韋拉平的敏感性與人體內奈韋拉平抑制HIV-1病毒復制能力的相關性尚未確立。奈韋拉平的體外抗病毒活性是通過外周血單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞來測定的，其對實驗室及臨床分離的HIV-1的IC50（半數抑制濃度）范圍為10-100nM。細胞培養(yǎng)試驗提示，奈韋拉平與齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韋和茚地那韋聯合治療對HIV-1具有協同作用。耐藥性：在體外試驗中分離出了對奈韋拉平敏感性降低100-250倍的HIV-1株。基因分析顯示，基因突變出現在HIV-1逆轉錄酶基因上的第181和/或106位氨基酸位點上。交叉耐藥性：體外已發(fā)現對非核苷類逆轉錄酶抑制劑交叉耐藥快速出現的HIV菌株。關于非核苷類逆轉錄酶抑制
【毒理】遺傳毒性：奈韋拉平Ames試驗、哺乳動物染色體畸變試驗（CHO/HGPRT）和小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠在全身暴露量（以AUC計）與臨床推薦劑量下的人體暴露量相當時，可見生育力損害。在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未見明顯致畸作用。當大鼠的全身暴露量（以AUC計）高出臨床推薦劑量下人體暴露量的50％時，可見胎仔體重明顯下降。致癌性：奈韋拉平的長期致癌性研究尚在進行中。在致癌性研究中，奈韋拉平可增加小鼠（劑量達750mg/kg/日）和大鼠（劑量達35mg/kg/日）肝腫瘤的發(fā)生率。但這些發(fā)現可能與奈韋拉平是一個較強的肝酶誘導劑有關，不會產生基因毒性。
【執(zhí)行標準】國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH10562006
【藥代動力學】
成人藥動學：吸收及生物利用度：健康的志愿者及成年的HIV-1感染者口服奈韋拉平后快速吸收（＞90%）。12例健康志愿者單劑口服50mg奈韋拉平片劑后絕對生物利用度為93±9%(mean±SD)。單劑給藥200mg，4小時后達到血漿峰值為2±0.4μg/mL（7.5μM）。多次給藥后，奈韋拉平峰濃度在200-400mg/日的范圍內呈線性上升。在給予400mg/日劑量后，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)藥物谷濃度是4.5±1.9μg/mL(17±7μg/mL)(n=242)。給24名健康志愿者(12名男性12名女性)服用本品(200mg)，和高脂早餐（857千卡，50g脂肪，53%的卡路里由脂肪供給）或抗酸劑(氫氧化鎂、氫氧化鋁的混合物30m1)，結果表明奈韋拉平的吸收程度(AUC)與禁食情況下相似。奈韋拉平的吸收不受飲食、抗酸藥或其它堿性藥物的影響（如去羥肌苷）。分布：奈韋拉平具高親脂性，在生理pH下有足夠非離子化形式。健康成人進行靜脈給藥后，奈韋拉平表觀分布容積（Vdss）為1.21±0.09L/kg，提示奈韋拉平在人體內分布廣泛。奈韋拉平易通過胎盤且可進入乳汁。在血漿濃度為1-10μg/mL時，奈韋拉
【ATC分類】J05A
【編碼】HD005292
【貯藏】密閉保存
