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西羅莫司口服溶液
-
【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司口服溶液
英文名稱：SirolimusOralSolution
商品名稱：賽莫司
【成份】西羅莫司 化學名稱為：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮分子式：C51H79NO13分子量：914.2
【性狀】本品為淡黃色至黃色澄清粘稠液體。
【適應癥】
適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。
【功能主治】適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。
【包裝】棕色玻璃瓶包裝，1瓶/盒，內附抽液器及蓋帽等。
【用法用量】
建議西羅莫司口服溶液與環(huán)孢素和皮質類固醇類聯(lián)合使用。首天負荷劑量單劑量6mg，2周內2mg/天（出現(xiàn)不良反應可減量），2周后1-2mg/天。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調節(jié)的西羅莫司的代謝，因而不可用于送服或稀釋西羅莫司口服溶液。建議服用環(huán)孢素口服溶液（微乳）和/或環(huán)孢素膠嚢（微乳）4小時后服用西羅莫司。劑量調整年齡在13歲以上但體重不超過40kg的患者起始劑量應根據體表面積，按1mg/m2/天調整，負荷量劑量應為3mg/m2。建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調整負荷劑量。未在嚴重肝功能損傷患者中進行西羅莫司藥代動力學研究。腎功能損害患者的劑量不需調整。血藥濃度監(jiān)測大多數(shù)患者不需要進行常規(guī)的治療藥物水平監(jiān)測。下列患者需監(jiān)測西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時服用強效CYP3A4誘導劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時服用環(huán)孢素的對照臨床試驗中，用免疫測定法檢測的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/天組為9ng/ml，5mg/天組為17ng/ml。其它測定法所得結果與免疫測定法的結果可能有差異。稀釋和服法指導應使用口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準確量出的本藥注入一裝有至少四分之一杯（約60mL）水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來稀釋)。充分攪拌，立即飲畢。另取水或橙汁至少二分之一杯（約120ml），加至同一容器內沖洗，并立即全部飲用。處置和棄置由于本藥不經皮膚吸收，因而無特殊的注意事項。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應用肥皂和水徹底清洗；用清潔水沖洗眼睛。
【不良反應】
據文獻報道：2mg/天和5mg/天組的不良反應包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；2mg/天組，還有痤瘡；5mg/天組，則出現(xiàn)貧血、關節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關。與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升：貧血，白細胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。第12個月時，常見的與移植相關的感染和具有臨床重要性的機會性感染的發(fā)生率，在各治療組中無統(tǒng)計學的差異；只是在服用本藥5mg/天的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個對照組。移植后12個月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無統(tǒng)計學意義。發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2mg/天的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。在兩項預防急性排斥的對照性試驗中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。心血管系統(tǒng)：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。消化系統(tǒng)：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。內分泌系統(tǒng)：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系統(tǒng)：瘀癍、白細胞增多、淋巴腺瘤、紅細胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。代謝和營養(yǎng)：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。骨骼肌肉系統(tǒng)：關節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質疏松、手足抽搐。神經系統(tǒng)：焦慮、神經錯亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經痛、感覺異常、嗜睡。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。感覺器官：視覺異常，白內障，結膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。其他不良反應還包括：真菌，病毒及細菌感染，胰腺炎，血細胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。間質性肺病接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會發(fā)生無明確感染原的間質性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾��；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風險也隨之升高。肝毒性有報導西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。愈合異常已經有報導移植手術后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。
【禁忌】禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或西羅莫司口服溶液中任何成份過敏的患者。
【注意事項】
一般注意事項僅用于口服。囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術并發(fā)癥)，在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關。應考慮采取合適的術后治療方法以最大限度減少這一并發(fā)癥。皮膚癌免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用西羅莫司的患者應該減少在陽光和紫外線下接觸，可以通過穿防護衣，使用高保護系數(shù)的防曬用品來達到此目的。血脂西羅莫司在腎移植患者中的使用，會發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高，因而在開始進行包括西羅莫司在內的免疫抑制治療前，對已患有高血脂癥的患者應仔細地權衡利弊。所有服用西羅莫司的患者應用實驗室檢查監(jiān)測高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應采取相應的干預治療，如節(jié)食、鍛煉和降酯藥物。橫紋肌溶解在參加試驗的患者中，西羅莫司與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類同時服用，耐受良好。對于同時服用西羅莫司和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時，應監(jiān)測橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這些藥品說明書中所描述的其他不良反應。腎功能在進行包括合并使用環(huán)孢素和西羅莫司口服溶液的免疫抑制維持治療期間，應監(jiān)測腎功能。對血清肌酸酐水平升高的患者應考慮適當調整治療方案。在使用已知對腎功能有破壞作用的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時，應格外小心。預防性抗微生物治療在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道，因而應在移植后進行為期一年的卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進行3個月的巨噬細胞病毒（CMV）的預防治療，特別是對CMV疾病的易感患者。警告：免疫抑制可能增加對感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統(tǒng)過度抑制也會增加機會性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫(yī)療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應有患者隨訪所必備的完整資料。接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機會，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。在臨床試驗中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球濾過率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實施期間，應監(jiān)測腎功能；當患者血清肌酸酐值升高時，應考慮適當調整免疫抑制治療方案。在使用已知對腎功能有損傷的藥物時應小心。在臨床試驗中，本藥與下列藥物同時給藥：各種劑型的環(huán)孢素和皮質類固醇類。本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經確定。關于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動脈血栓(HAT)增加：在一項對新接受肝移植的患者進行的試驗中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新接受肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內，并且大多數(shù)導致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床試驗。在西羅莫司口服溶液的治療開始前，治療期間和停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用西羅莫司口服溶液的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才可使用。哺乳期用藥尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。
【兒童用藥】西羅莫司口服溶液用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用時，應進行血藥谷濃度監(jiān)測。
【老人用藥】未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據表明此藥對于老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。
【藥理】西羅莫司是一種免疫抑制劑，通過抑制T淋巴細胞對抗原和細胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的應答反應，而抑制T淋巴細胞的活化和增殖。這一作用機制不同于其它免疫抑制劑。另外，西羅莫司也抑制抗體的產生。在細胞內，西羅莫司與親免疫因子FK結合蛋白-12(FKBP-12)結合而形成免疫抑制性復合物，但該復合體并不影響神經貯鈣蛋白的活性。該復合物可與西羅莫司的哺乳動物靶蛋白(一個關鍵的調控激酶)結合并抑制其激活，從而抑制了細胞因子引發(fā)的T淋巴細胞增殖，抑制細胞周期從G1期進入到S期。動物試驗顯示，西羅莫司可延長同種異體移植（腎臟、心臟、皮膚、胰島、小腸、胰十二指腸及骨髓）小鼠、大鼠、豬、和/或靈長類的生存（期）；可逆轉心臟和腎臟同種異體移植大鼠的急性排異反應。一些研究表明，在終止治療后，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)6個月。在嚙齒類動物自身免疫性疾病模型上，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白所致關節(jié)炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、試驗變態(tài)反應性腦脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素層視網膜炎。
【毒理】遺傳毒性：體外細菌恢復突變試驗、中國倉鼠卵母細胞染色體畸變實驗、小鼠淋巴細胞正向突變實驗或小鼠體內微核實驗中，西羅莫司均未顯示有遺傳毒性。生殖毒性：雌性大鼠給予西羅莫司達0.5mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的1到3倍)，對生育力沒有影響；雄性大鼠給予2mg/kg西羅莫司，結果對其生育力也無明顯影響。大鼠在0.65mg/kg及其以上劑量，猴0.1mg/kg及其以上劑量(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍)時，發(fā)現(xiàn)試驗動物的睪丸重量減輕和/或有組織學損傷(如管狀萎縮及管狀巨細胞)。大鼠連續(xù)13周給予西羅莫司6mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的12到32倍)，出現(xiàn)精子數(shù)量下降，但停藥3個月后有所恢復。給予大鼠0.1mg/kg及其以上劑量時，西羅莫司顯示有胚胎/胎仔毒性作用，表現(xiàn)為胎仔死亡及體重降低(與骨骼骨化延遲有關)。但尚無西羅莫司致畸作用的證據。與西羅莫司單獨使用相比，西羅莫司與環(huán)孢菌素合用出現(xiàn)大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母體毒性劑量0.05mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.3倍到0.8倍)時對家兔發(fā)育沒有影響。致癌性：一項為期86周，劑量0、12.
【藥代動力學】
據文獻報道：在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司藥代動力學。吸收西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達峰時間約為1小時。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2小時。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12mg/m2。食物的影響在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達峰時間(tmax)增加了3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，西羅莫司口服溶液應恒定地與或不與食物同服（見用法用量）。分布在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布人血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。代謝西羅莫司為細胞色素P450
【ATC分類】L01X;L04A
【編碼】HD007204
【貯藏】瓶裝口服溶液應避光保存于2-8℃的冰箱內。藥瓶一旦開啟，藥物應在1月內用完。如必要，患者可將藥瓶置于室溫下（最高為25℃）短期貯存(如數(shù)日，但最長不超過30日)。藥物稀釋后應立即服用。瓶裝西羅莫司口服溶液在冷藏時可能會產生輕度渾濁。如有渾濁出現(xiàn)，可將本品置于室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現(xiàn)渾濁并不影響本品的質量。
